多糖的免疫調節作用及其機制*

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多糖的免疫調節作用及其機制*

徐揚慧1柳春燕2王國棟1陳靠山1

1皖南醫學院藥學院，安徽省多糖藥物工程技術研究中心，安徽省蕪湖市241002；2皖南醫學院中心實驗室

摘要多糖作為一種廣譜生物應答調節劑(Biological response modifier，BRM)，是構成生命的四大基本物質之一,具有重要的生理意義，其中部分多糖還有很好的藥理學活性，如免疫調節、抗腫瘤、抗炎癥、抗氧化等功能。其中調節機體免疫功能作用是多途徑、多環節、多靶點，通過影響免疫器官、促進淋巴細胞增殖和轉化、促進抗體生成、誘導細胞因子、激活補體等實現對機體的免疫調節作用。本文對近年來多糖的免疫調節作用及其作用機制的研究進展作一概述。

關鍵詞多糖免疫調節作用機制

多糖(Polysaccharide)是由糖苷鍵結合的糖鏈，至少要超過10個以上的單糖組成的聚合糖高分子碳水化合物，它不僅能調節細胞的生長與衰老，還能刺激機體各種免疫活性細胞的成熟和分化，在維持生理機能平衡和穩定過程中發揮著重要調節作用。其中某些多糖在免疫系統、抗炎癥和癌癥等方面有顯著效果，且多糖產量高、生產條件限制少、純化簡單，引起越來越多的關注。本文就多糖的免疫調節作用及其作用機制作一綜述。

1多糖免疫調節作用

1.1對免疫器官的影響免疫器官分為中樞免疫器官和外周免疫器官，是免疫細胞發生、發育和成熟的場所，它的功能可直接影響到免疫系統的功能，而多糖對免疫器官的影響主要體現在能促進脾臟及腎臟的發育。羅珍[1]等研究表明猴頭菇多糖能顯著性提高免疫功能抑制小鼠的脾、胸腺指數，增加免疫器官重量，說明猴頭菇多糖可促進萎縮的免疫器官恢復；周貞兵[2]等實驗結果表明馬尾藻多糖對小鼠有免疫促進作用，肝、脾增重極顯著，此外，馬尾藻多糖對免疫器官均有一定的發育促進作用。

1.2對T淋巴細胞及B細胞功能的影響細胞發揮免疫作用的機制包括兩個方面：一種是致敏T細胞的直接殺傷作用，當致敏T細胞與靶細胞再次接觸，兩者發生特異性結合，使靶細胞膜通透性改變，引起靶細胞腫脹、溶解、死亡；另一種是通過淋巴細胞相互配合，協同殺傷靶細胞，擴大和增強免疫效應。研究發現香菇多糖聯合IL-2有抗肺轉移瘤的作用，主要由抗原特異性CD4+、CD8+T淋巴細胞所介導的[3]。還有實驗顯示給胃癌患者術前應用香菇多糖，可使淋巴結中CD4+、TiL、Leu11及LeuM3的細胞數目顯著提高[4]。此外細辛多糖[5]可顯著促進T淋巴細胞增殖，在小劑量下就能明顯地促進淋巴細胞增殖，并具有計量依賴性。

B淋巴細胞是體內唯一能產生抗體的細胞，其細胞受體是由IgM和CD79組成的一種位于B細胞膜上的跨膜受體蛋白，還有一些共受體，如特異性糖蛋白CD19和CD38也涉及介導B細胞受體的信號調節[6]。抗CD19和抗CD79b能阻斷桔梗多糖誘導的B細胞增殖，說明CD19和CD79b是桔梗多糖特異性激活B的結合位點[7]。柴胡多糖通過PTK、Src家族酪氨酸激酶(PP2)、PKC和受體操縱鈣通道抑制劑能顯著降低bupleuran 2Ⅱc/PG-1誘導的Cyclin D2的表達，進而誘導B淋巴細胞的增殖成熟[8]。

1.3對自然殺傷細胞(Natural killer, NK)的影響NK細胞主要存在于外周血和脾中,細胞表面有干擾素和IL-2受體，IL-2可以誘導NK細胞的增殖。從油菜花粉中分離提取一種多糖，通過對小鼠免疫功能影響的實驗研究，表明花粉多糖能提高機體NK細胞對腫瘤細胞的殺傷能力[9]，從而起到免疫調節作用。李敬雙[10]等實驗顯示苜蓿多糖能夠活化小鼠的NK細胞，在實驗劑量范圍內，苜蓿多糖單獨作用能促進機體的非特異性免疫功能。

1.4對樹突狀細胞(DC)的影響樹突狀細胞(Dendritic cell, DC)是在1973年由Steinman和Cohn[11]首先發現的，一類與粒細胞、淋巴細胞和巨噬細胞形態和功能都不相同的細胞。作為體內最強的抗原呈遞細胞，它的最大特點是能顯著刺激和致敏初始T細胞進行增殖，在機體發動初次免疫應答中具有重要作用。正常情況下體內DC大部分處于非成熟狀態，其誘導T細胞的能力較弱，在攝取抗原和接受外來刺激因素后，未成熟DC趨于成熟，促進自身或其他免疫細胞激活，引起免疫反應。姬松茸蛋白聚糖[12]能使小鼠骨髓性DC表面共刺激分子CD80、CD86、MHC-Ⅱ的表達增強，有利于DC的成熟。羅勒多糖能升高CD80、HLA-DR表達水平，促進DC呈遞外源性抗原和激活T細胞，使羅勒多糖更好的發揮免疫應答能力[13]。

2對多糖受體的作用

多糖的免疫調節作用主要是通過與細胞表面受體結合后激活細胞內信號通路，活化免疫細胞，進而促進細胞因子釋放。目前研究的受體包括Toll樣受體(TLR)、補體受體3(CR3)、甘露糖受體、mIg復合受體等。

2.1TLR受體TLR是參與非特異性免疫的一類重要蛋白質分子，共10種(TLR1-TLR10)分布于不同的免疫細胞表面，其中TLR2和TLR4(TLR1和TLR6)主要表達于單核-巨噬細胞表面，部分多糖通過激活TLR介導的細胞免疫信號通路，釋放一系列細胞因子而參與免疫調節。Wang[14，15]等實驗表明靈芝多糖可通過TLR4活化小鼠腹腔巨噬細胞、誘導表型與功能成熟來影響免疫環境。

2.2CR3受體CR3受體，即cdⅡ/cd18，是由α、β兩條肽鏈以非共價鍵結合而構成的異二聚體糖蛋白，它標記著中性粒細胞、單核/吞噬細胞、NK細胞的激活，因此在天然免疫中發揮著重要作用。Ross用C3b熒光微粒技術，證實巨噬細胞表面CR3的存在[16]。Baranyay等發現表明CR1/CR2受體與碳水化合物的配體(C3b/C3d)結合，而多糖在CR1/CR2受體的氧化還原中發揮調節作用[17]。

2.3甘露糖受體甘露糖受體屬于Ⅰ型跨膜蛋白受體，主要表達在巨噬細胞、未成熟樹突狀細胞、內皮細胞，它可以介導糖蛋白遞呈和蛋白糖基化，還有識別病原體和抗原遞呈功能，在維護機體內環境方面發揮重要作用。Zamze[18]等研究發現不同細菌多糖特異性結合甘露糖受體，如肺炎鏈球菌莢膜多糖能與巨噬細胞甘露糖受體結合，但肺炎克雷伯桿菌莢膜多糖不能與之結合。Liu等[19]報道口服或腹腔注射大黃多糖可治療結腸炎，實驗發現大黃多糖可以顯著升高健康大鼠巨噬細胞IFN-γ的分泌，但甘露糖能抑制其引起的IFN-γ分泌，且甘露糖本不影響細胞因子分泌的，表明大黃多糖可能通過甘露糖受體來治療結腸炎的免疫調節。

2.4mIg復合受體mIg受體大量表達于B細胞表面，與CD19、CD79b形成mIg復合受體，主要是調節B細胞的活化。Shao等實驗發現鼠抗兔Ig抗體能阻斷黃芪多糖和脾臟B細胞結合，但不能阻斷和巨噬細胞結合，表明mIg是B細胞表面的黃芪多糖受體[20]。刺五加多糖則通過mIg復合受體特異性誘導B淋巴細胞的增殖活性[21]。

3對細胞因子分泌的作用

細胞因子是免疫細胞產生的一大類能在細胞間傳遞信息、具有免疫調節和效應功能的蛋白質或小分子多肽，參與免疫應答與免疫調節，調節固有免疫和適應性免疫應答；刺激造血功能；刺激細胞活化、增殖和分化；誘導或抑制細胞毒作用，誘導其凋亡，其中IL-2和TNF-α兩類細胞因子在抗腫瘤免疫反應中發揮著重要作用，將枸杞多糖和地黃作用于CCl4誘導的肝損傷小鼠，發現可降低肝臟內TNF-α和IL-1β水平，降低生長因子β和羥脯氨酸轉化水平，進而減輕肝細胞壞死和肝纖維化的程度，表明枸杞多糖和地黃通過免疫調節作用來減輕CCl4對小鼠肝臟的損傷[22]。黃芪多糖則可通過誘導巨噬細胞產生TNF-α和GM-CSF來提高機體炎癥反應[23]。研究靈芝多糖對小鼠脾細胞因子的表達，發現其主要成分F3能引起免疫炎癥的IL-3、IL-6的表達[24]。

4其他

補體是由巨噬細胞、肝細胞、腸黏膜上皮細胞等多種細胞構成的具有酶活性的蛋白質。作為人體重要免疫防御系統之一，補體系統在維持機體平衡、消滅外來微生物等生理過程中起著重要作用。多糖通過與血液補體蛋白相互作用，誘導提高補體蛋白的抵御吞噬病原能力，以及增強抗病和抗氧化能力。研究從草藥假繁縷中提取的GOA1、GOA2兩種酸性糖對補體的影響，發現這兩種酸性多糖可以激活補體系統的活性,表明免疫活性多糖能激活補體系統活性[25]。

生物體內的網狀內皮系統具有吞噬、排除老化細胞、異物和病原體的作用。多糖可通過增強網狀內皮系統的活性來增加紅細胞抗體的生成。如甘草多糖、人參多糖等大多含有半乳糖醛酸和阿拉伯糖。

5結論與展望

近年來關于多糖在免疫調節及抗腫瘤方面大量研究表明，多糖可以刺激免疫活性，能增強網狀內皮系統吞噬腫瘤細胞的作用，促進淋巴細胞轉化，激活T細胞和B細胞、NK細胞等多種免疫細胞，而且可以結合多糖受體、活化補體系統和有效促進 IL-1、IL-2、TNF等細胞因子分泌和表達，此外對紅細胞免疫功能、神經內分泌免疫調節網絡也有一定影響，從而全面提高機體的免疫防御及免疫監視功能，增強機體抵抗外界不良因素的侵害。多糖因其質量穩定、療效確切、毒性和不良反應小而逐漸被人們認識，且一些多糖新藥已作為治療癌癥的輔助藥物使用，如云芝多糖、香菇多糖等。多糖不僅在抗腫瘤和抗感染有重要作用，也在抗艾滋病、抗衰老等方面有很好的前景。故從細胞水平和分子水平上研究多糖發揮免疫調節作用及其機制，為今后探尋和開發具有免疫調節活性的多糖藥物提供參考。

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(編輯羽飛)

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收稿日期2014-07-25

中圖分類號：O629.12；R967

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文章編號：1001-7585(2015)11-1434-03

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