利福昔明及其在獸醫臨床中的應用

（黑龍江省獸醫科學研究所 161006）

（黑龍江省獸醫科學研究所 161006）

利福昔明（Rifaximin）系利福霉素SV的半合成衍生物，是第一個非氨基糖甙類腸道抗生素，其化學名稱為4—脫氧—4′—甲基吡啶［1′，2′—1，2］咪唑并［5，4—C］利福霉素SV［1］。利福昔明為桔紅色或暗紅色結晶性粉末，無臭，不溶于水，溶于乙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙酮、氯仿和甲苯。該藥于1987年在意大利首先上市，2002年阿爾法韋士曼公司生產的利福昔明片劑獲準進口我國，此后，利福昔明原料及其他制劑也陸續進入國內市場。

在人醫應用領域，利福昔明主要用于治療腸道感染、腹瀉、小腸結腸炎等病癥［2—5］。在獸醫應用領域，目前有關利福昔明臨床應用的報道較少。本文綜述了利福昔明藥理學特性及其在獸醫臨床的應用進展。

1 作用機制

利福昔明的作用機制是通過與依賴DNA的RNA多聚酶β—亞單位發生不可逆性結合，阻斷RNA的轉錄，從而產生殺菌作用。利福昔明可競爭RNA聚合酶的結合位點，其萘核可與聚合酶的芳香酸，尤其是酪氨酸的殘基，通過類似π—π鍵作用形成復合物。其C—1和C—8位羥基鍵合在細菌β—亞單位氨基酸的1.4～1.9 nm空腔中。同時，其脂肪鏈插入酶中，使C—21和C—23位的羥基片段參與競爭RNA鏈的酶結合位點，使DNA、RNA和全酶形成不穩定的復合物，抑制細菌RNA合成，阻止該酶與DNA連接，阻斷RNA轉錄過程，最終抑制細菌蛋白質合成，從而產生殺菌作用［6］。由于利福昔明C—4位點連接著酰胺，使其能夠穿透細菌的細胞壁，抑制DNA聚合酶活性，因此利福昔明較利福霉素類其他抗生素具有更強的殺菌能力［1］。

2 藥代動力學

由于局部使用利福昔明不易被機體吸收，僅在局部發揮高效抗菌作用，因此利福昔明是一種良好的局部抗菌藥。口服利福昔明基本不被機體吸收，吸收率不足1%，極少分布在其他器官中，僅作用于胃腸道局部，在腸道內能達到較高濃度，因此是治療胃腸道疾病的理想藥物。Venturini等［7］選用大鼠隨機分為正常飲食組和禁食組，兩組大鼠均單次口服利福昔明，劑量為100 mg/kg，采集血液樣品，研究利福昔明的吸收、分布和排泄情況，結果表明，在服藥4 h兩組大鼠血清中僅檢出極少量利福昔明，血藥濃度分別為0.2μg/mL和0.1μg/mL，肝臟藥物濃度分別為6.5μg/g和0.7μg/g，而在腎臟和肺臟中均未檢測出利福昔明。正常飲食大鼠單次口服利福昔明25 mg/kg，在服藥后72 h糞便和尿液中的藥物回收率分別為53.4%和0.29%。Venturini等［8］研究了犬口服利福昔明的藥代動力學，在犬單次或連續給藥8 d后，血清中均未檢出利福昔明。試驗說明，口服使用利福昔明，藥物主要經糞便排泄，經腸道不易吸收進入機體，且在肝臟、腎臟、肺臟等臟器中僅有極少量藥物，試驗也證明，利福昔明經皮膚局部給藥后也不易被機體吸收。

全身使用利福昔明，如采用肌肉注射途徑給藥，對治療全身性感╂有效。Venturini等［9］研究了全身用藥對治療全身性感染的治療效果，試驗將小鼠分為兩組，兩組鼠均經腹腔注射致死劑量金黃色葡萄球菌，隨后分別單次口服或皮下注射利福昔明，結果表明，皮下注射利福昔明療效良好，半數有效量（E D50）為0.46 mg/kg，而口服效果不理想，即使口服最高劑量利福昔明10 mg/kg，仍未見效果，這說明口服利福昔明不易被機體吸收。

利福昔明經乳房給藥可用于乳房炎的治療，歐盟規定利福昔明在牛奶中的殘留標示物為原型藥物，最高殘留限量（MR L）為60μg/kg。研究表明，利福昔明經乳房用藥后，在乳汁和組織器官中藥物殘留量極低，依據最高殘留限量，利福昔明無休藥期。孫雷等［10］選擇臨近干乳期健康奶牛，均分2組，在干乳時奶牛乳房內注入利福昔明，兩組劑量分別為每乳區100 mg和200 mg，在產后12、24、36、48、60和72 h采集奶樣，檢測藥物殘留量，研究藥物在牛奶中的殘留消除規律。結果表明，每乳區100 mg劑量組奶牛在產后12 h僅有2頭牛奶中檢出利福昔明，殘留量分別為2.84μg/kg和4.50μg/kg；產后24 h均已檢不出藥物；每乳區200 mg劑量組奶牛在產后12 h均檢出了利福昔明，但殘留量僅為1.56～10.2μg/kg，在產后24 h時僅有2頭牛檢出藥物，殘留量分別為1.41μg/kg和1.28μg/kg，36 h時均未檢出藥物。試驗證實，干乳時奶牛乳房注入利福昔明，至泌乳時牛奶中藥物殘留量均低于歐盟規定的最高殘留限量。

3 藥效學

利福昔明抗菌譜廣，抗菌活性強，其抗菌活性優于新霉素、鏈霉素及其他氨基糖甙類抗生素，與利福平相近。研究證實，利福昔明對多數革蘭陽性菌、革蘭陰性菌，以及厭氧菌均具有較好殺滅作用，其中抗革蘭陽性菌的活性強于抗革蘭陰性菌。對革蘭陽性需氧菌中的金黃色化膿性葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞鏈球菌、腸球菌、艱難梭菌具有高度抗菌活性；對革蘭陰性需氧菌中的沙門氏菌、大腸桿菌、志賀氏菌、小腸結腸炎耶爾森氏菌、球菌，對厭氧菌中的擬桿菌有較強抗菌活性［1，11］。

利福昔明對引起奶牛乳房炎的病原菌具有良好抗菌活性。Vicenzoni等［12］研究了奶牛乳房炎性金黃色葡萄球菌對利福昔明的敏感性，結果表明，利福昔明具有良好的抑菌作用，可作為該菌的首選藥物。Guérin—Faublée等［13］檢測了利福昔明對引起奶牛乳房炎的50株乳房鏈球菌、42株停乳鏈球菌和8株無乳鏈球菌的抗菌活性，結果表明，分離菌均對利福昔明敏感。Linda等［14］研究證實，利福昔明對引起奶牛乳房炎的金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、無乳鏈球菌、乳房鏈球菌均有良好的抑菌作用。Bertocchi等［15］檢測利福昔明對引起乳房炎的121株金黃色葡萄球菌的抗菌活性，并與其他14種抗生素進行比較，結果證實，金黃色葡萄球菌對利福昔明敏感性非常高，敏感率達到99%以上。

利福昔明不良反應小，口服用藥對腸道正常菌群損害較小，腸道非致病菌大腸桿菌等生態菌能夠很快重新定殖，從而維持了腸道正常菌群的平衡，避免了二重感染。利福昔明急性毒性小，小鼠口服半數致死量（L D50）大于5 g/kg。大鼠長期毒性試驗表明，除雌性大鼠血清總膽固醇出現劑量相關性增高外，其他血液學、血清生化及病理組織學檢查均未見異常。利福昔明無致突變、致生殖毒性和致癌作

用［16］。

4 獸醫臨床中的應用

由于利福昔明局部用藥具有機體組織吸收水平低，局部治療效果好，且對厭氧菌殺滅效果理想等特點，因此在獸醫臨床利福昔明主要用于奶牛乳房、子宮、胃腸道及皮膚等局部感染的防治，其藥物劑Ы要有干混懸劑、噴霧劑和混懸液。上世紀80年代末，國外就已有利福昔明制劑用于動物感染防治的報道。意大利Fatro公司開發了動物用乳房注入劑、子宮注入劑和噴霧劑，用于治療奶牛干乳期乳房炎、子宮炎及皮膚感染，且乳房注入劑已在意大利、西班牙、拉脫維亞、法國、比利時等國家注冊上市，美國和歐盟也已先后應用利福昔明干混懸劑防治奶牛乳房炎和子宮內膜炎。在國內獸醫臨床利福昔明制劑應用較少，齊魯動物保健品有限公司生產了利福昔明乳房注入劑，用于防治由金黃色葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌等敏感菌引起的奶牛干乳期乳房炎，臨床應用證明，該產品臨床效果顯著，安全性高，且無休藥期和棄奶期。

利福昔明防治奶牛等家畜乳房炎、子宮炎的效果也得到國內外學者的證實。Avila—Téllez等［17］在奶牛干乳前4 d采集奶樣，分離病原菌，并測定病菌對利福昔明的敏感性，同時應用CMT試驗診斷進行乳房炎診斷，乳房炎陽性牛在干乳時用利福昔明治療，治療劑量分別為100 mg/乳區和200 mg/乳區，產后采集泌乳期前5 d的奶樣，檢測利福昔明含量。試驗結果表明，利福昔明對分離的鏈球菌、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌均較敏感，乳房炎陽性奶牛經干乳期治療后，陽性率降低了22.19個百分點，治療奶牛產后乳樣中未檢出利福昔明。本試驗說明利福昔明治療干乳期細菌性奶牛乳房炎效果良好，安全性高，在產犢后乳汁中基本無藥殘。Savila等［18］研究了利福昔明對干奶期奶牛乳房炎的治療效果，干奶時每個乳區注入利福昔明100 mg，結果表明，可降低亞臨床乳腺炎發病率90%，并能有效降低乳中體細胞數。

郭旭［19］檢測了利福昔明乳房注入劑對干奶期奶牛臨床型乳房炎的防治效果。試驗選用即將干奶的非臨床型乳房炎奶牛，隨機分為不給藥對照組、芐星氯唑西林對照組（600 mg/乳區），利福昔明高（400 mg/乳區）、中（200 mg/乳區）、低（100 mg/乳區）劑量組。在干乳期、泌乳期觀察乳房臨床癥狀，并采集奶樣，分離致病菌，檢測乳中體細胞數。結果表明，與空白對照組比較，利福昔明低劑量組的干奶期臨床型乳房炎預防效果差異顯著（P＜0.05），芐星氯唑西林對照組、利福昔明中劑量組、高劑量組差異極顯著（P＜0.01）；與芐星氯唑西林對照組比較，利福昔明高、中劑量組間的預防效果差異不顯著（P＞0.05）。試驗說明，利福昔明乳房注入劑對臨床型乳房炎有較好的預防效果，可作為預防藥物用于預防奶牛乳房炎。

Parmigiani等［20］對利福昔明治療奶牛和馬急性、亞急性子宮炎的效果進行了研究，結果表明，利福昔明子宮注入劑可有效治愈奶牛及馬子宮內膜炎，且在乳中無殘留檢出。Aragiannidis等［21］比較了利福昔明和土霉素對奶牛子宮內膜炎的治療效果，結果顯示，利福昔明對產后奶牛子宮內膜炎的治療效果明顯優于土霉素（P＜0.001），且見效快。

利福昔明是一種新型廣譜抗菌藥物，作用強，抗菌譜廣，不良反應小，局部用藥不易被機體吸收，因此具有一定的市場開發前景。在我國人醫臨床利福昔明主要用于治療細菌性腸道疾病，劑型有膠囊劑、片劑、栓劑、泡騰劑、混懸液、顆粒劑、滴眼劑和干混懸劑。目前，在獸醫臨床利福昔明應用劑型少，應用范圍小，因此研究開發利福昔明新型制劑具有良好的發展前景和市場潛力。

［1］王佩，李玉珍.利福昔明的藥理作用和臨床應用［J］.藥物不良反應雜志，2005，5：382—385.

［2］［2］Steffen R，Sack Da，Riopel I，etal.The rapy of travelers diarrhea with rifaximin on various continents ［J］.American Journal of Gastroenterology.2003，98：1073—1078.

［3］Infante R M，Ericsson C D，Jiang Z D，etal.Eleroaggragative scherichia coli diarrhea intraverlers：response to rifaximin therapy ［J］.Cli Gastroenterol Hepatol，2004，2（2）：135—138.

［4］任淑萍，陳瑞玲.利福昔明的臨床應用［J］.合理用藥，2005，3 （6）：38—40.

［5］郭文.利福昔明［J］.上海醫藥，2007，28（6）：251—252.

［6］Rossi C，Marchettini N，Bonechi C，etal.NMR studies of anew class of Rifaximin—derived molecules：Rifaximin OR（Open Ring）［J］.ChemRes（S），1996，4：268—269.

［7］Venturuni A P.Pharmacokinetics of a new rifamycin in rats and dogs after oral administration［J］.Chemotherapy，1983，29：1— 3.

［8］Venturini A P，Bertoli D，Marchi E.Transcutaneus absorption of atopical rifamicin preparation：Rifaximin（L/105）［J］.Drugs Exp Clin Res，1987，111（4）：233.

［9］Venturini A P，Marchi E.In vitro and in vivo evaluation ofL/ 105，a new topical intestinal rifamycin［J］.Chemioterapia（Florence）， 1986，5：257—262.

［10］孫雷，李丹，畢言鋒，等.牛奶中利福昔明殘留消除規律研究［J］.中國獸藥雜志，2013，47（9）：27—30.

［11］Hoover W W，Gerlach E H，Ellopoulos G M， etal.Antimicrobial activity and spectrum of rifaximin， a new topical rifaximin derivative［J］.Diagn Microbiol Infect Dis，1993，16：111— 115.

［12］Vicenzoni G，Ponzoni A，Madinelli R，etal.Sensitivity to Rifaximin of strains of Staphylococcus aureusiso lated from 1997 to 1999 Comparison between years and calculation of the correlated MIC ［J］.Obiettivie Documenti Veterinari，2000，21（6）： 39—42.

［13］Guérin—Faublée V，Tardy F，Bouveron C，etal.Antimicrobial susceptibility of Streptococcus species isolated from clinical mastitis in dairycows［J］.International Journal of Antimicrobial Agents， 2002，19（3）：219—226.

［14］Linda Tomasinsig，Gennyfer De Conti，Barbara Skerlavaj，et al.Broad—Spectrum Activityagainst Bacterial Mastitis Pathogensand Activation of Mammary Epithelial CellsSupporta Protective Role of Neutrophil Cathelicidins in Bovine Mastitis ［J］.Infection and Immunity，2010，78（4）：1781—1788.

［15］Bertocchi L，Varisco G，Farina R.Rifaximin and Cephacetrile ina Control Program for Staphylococcus Aureus Infectionsin Dairy Herds［A］.XXI Worl Buiatric Congress.Uruguay， 2000.

［16］任淑萍，陳瑞玲.利福昔明的臨床應用［J］.合理用藥，2005，3 （6）：38—40.

［17］ávila—Téllez S，Rivera—Alvarez R.An Evaluation of Therapeutic Efficacy of Rifaximinin Mastitis Control Programat Drying— offandat Calving，in Two Dairy Herdsunder Field Condition ［A］.2008，Proceedings of the XXV Jubilee World Buiatrics Congress， Budapest，Hungary.

［18］Savila Tellez，RriverAalvarez，Jangeles Manjarrez，etal.An Evaluation of Therapeutic Efficacy of Rifaximinin Mastitis Control Program at Drying—offandat Calving，in Two Dairy Herdsunder Field Condition，Proceedings of the XXV Jubilee World Buiatrics Congress，2008.

［19］郭旭.利福昔明乳房注入劑對干奶期奶牛臨床性乳房炎預防效果的觀察［D］.呼和浩特：內蒙古農業大學，2013.

［［20］Parmigiani E.Truszkowska P E.Treatment of endometritis in cows and maresintrauterine infusiono fantibiotic foam［J］. Summa，1990，7（1）：43—46.

［21］Aragiannidis A，Tsiligianni T h，Kipouridis K，etal.Effects of endometritis treatment schemes on the subsequent reproductive efficiency of cows（InGreek）［J］.JHellenic Vet Medl Soc， 1999，50（2）：109—115.

利福昔明及其在獸醫臨床中的應用

史同瑞，陳 曦，王 爽

史同瑞（1965—），男，山東濟寧人，研究員，主要從事獸藥學研究。