潰瘍性結腸炎脾胃氣虛證的研究進展

汪 蕓，崔丁鹿

(1. 中國中醫科學院廣安門醫院，北京 100053；2. 延邊腫瘤醫院，吉林 延吉 133000)

潰瘍性結腸炎脾胃氣虛證的研究進展

汪 蕓1，崔丁鹿2

(1. 中國中醫科學院廣安門醫院，北京 100053；2. 延邊腫瘤醫院，吉林 延吉 133000)

潰瘍性結腸炎；脾胃氣虛證；結腸鏡；組織病理學；免疫功能

潰瘍性結腸炎(UlcerativeColitis，UC)是一種病因尚不明確且復發率高的結腸和直腸慢性非特異性炎癥性疾病，已被WHO列為現代難治病之一。我國UC的發病率呈逐年上升趨勢，患病率為11.6/10萬[1]。本病屬中醫的“痢疾”“泄瀉”范疇?！毒霸廊珪吩疲骸靶篂a之本，無不由脾胃，脾胃受傷，則水反為濕，谷反為滯，精華之氣不能輸化，乃至合污下降而瀉痢作矣?！睔v代醫家認為UC最主要的病機在于各種內外因素直接影響脾胃，使脾胃功能障礙，大腸傳導失司，清濁混雜而下，導致瀉痢。中醫臨床專家認為脾胃氣虛是UC發病的根本[2-6]。有學者提出，脾虛“不及游溢”是UC病機的根本，可貫穿UC始終[4]。脾虛型UC患者中可見典型的UC病理特征及細胞凋亡，表明脾虛是UC的基本病機[5]。UC患者的證型分布也以脾胃氣虛證為主要證型[6]。諸多醫家治療UC以健脾益氣法為基本治法，如內服健脾靈配合苦參槐花合劑保留灌腸治療UC[7]和以“灸補脾胃，調和陰陽”為治則，對不同證型UC針灸治療[8]均取得良好療效，這也從治則治法方面進一步證實脾虛是UC的基本病機。筆者就近年來UC脾胃氣虛證的相關文獻做一綜述，以期對UC的這一重要證型有更全面和客觀的認識。

1 UC脾胃氣虛證的結腸鏡表現

有報道，依據腸鏡所見辨證論治的療效顯著優于傳統脈癥論治[9]，腸鏡檢查是中醫望診的擴展和辨證論治的依據，為客觀準確地進行中醫辨證，判斷疾病嚴重程度及預后提供參考依據。UC病變多始于直腸，腸鏡表現為連續性和彌漫性改變，包括：活動期黏膜血管紋理模糊、充血、水腫、質脆、出血、膿性分泌物附著，彌漫性、多發性糜爛或潰瘍；緩解期結腸袋囊變淺、變鈍或消失，假息肉及橋形黏膜形成[10]。有學者利用先進內鏡成像技術結合計算機圖像軟件定量分析的方法顯示，UC脾胃氣虛證與UC輕度活動期和緩解期具有一定的

相關性[11]?；顒悠赨C 6種中醫證型的腸黏膜象，以大腸濕熱證患者表現為水腫、糜爛和潰瘍的比例最高，高于脾氣虧虛證和脾腎陽虛證[12]。筆者分別收集UC脾胃氣虛證和濕熱內蘊證患者各30余例，觀察其腸鏡改變，發現充血、水腫、出血、膿性分泌物附著及糜爛、潰瘍程度均是后者更嚴重，而脾胃氣虛證患者中腸鏡呈緩解期表現的比例高于濕熱內蘊證患者[13]。

2 UC脾胃氣虛證的組織病理學表現

UC病變部位主要局限于結直腸黏膜及黏膜下層，腸鏡結合病理活檢是常用的診斷方法?；顒悠诤途徑馄诘腢C結直腸黏膜組織病理學表現不同，活動期可見彌漫性混合性炎細胞浸潤伴有隱窩炎、隱窩膿腫、糜爛及潰瘍形成等；緩解期隨著炎癥反應減輕，出現隱窩大小、形態不規則，排列紊亂，腺上皮與黏膜肌層間隙增寬，潘氏細胞化生等改變[14]。有研究表明，UC脾胃氣虛證和濕熱內蘊證2組均有約1/3患者腸黏膜活檢中出現UC典型的組織學表現：糜爛、腺體破壞、隱窩炎及隱窩膿腫；另外，脾胃氣虛證組腸黏膜異型增生的發生率高于濕熱內蘊證組，但2組間比較差異無統計學意義[13]。腸黏膜組織病理學呈活動期表現者多見于UC大腸濕熱證患者，而緩解期表現則多見于UC脾胃氣虛證患者，二者比較有統計學差異[15]，這也同結腸鏡下肉眼觀察的結果一致。目前關于中醫證型與黏膜組織病理學的相關性研究較少，需要更多研究明確UC脾胃氣虛證的黏膜組織學特征。

3 UC脾胃氣虛證與免疫功能異常

UC發病機制的研究顯示，在各種環境因素(細菌入侵、非甾體類消炎藥等)的作用下，腸道發生急性自限性炎癥反應，但易感宿主不能清除入侵細菌和/或形成免疫耐受，抗原呈遞細胞被細菌激活并加工呈遞抗原給初始T細胞，同時分泌多種細胞因子，進而激活并分化T細胞，對腸內共生菌產生免疫反應，導致慢性反復性炎性腸病[16]。

3.1 UC脾胃氣虛證與細胞因子 促炎細胞因子IL-1β、IL-

2、IL-5、IL-6、IL-8、IL-13、IL-18、TNF-α、IFN-γ和抑炎細胞因子IL-4、IL-10、IL-23、TGF-β等之間的平衡失調在UC發生發展中發揮關鍵作用，利用細胞因子制劑治療炎性腸病是安全有效的[17]。對活動期多種證型的UC患者血清促炎細胞因子IFN-γ、抑炎細胞因子IL-4水平的檢測發現，脾胃氣虛證患者IFN-γ顯著高于對照組，而IL-4水平顯著低于對照組[18]。類似研究表明，UC脾胃氣虛證患者體內促炎細胞因子IL-6、IL-8水平均高于正常對照組[19]。運用健脾合劑治療脾虛型UC患者，治療前顯著升高的血清促炎細胞因子IL-8和TNF-α水平降至接近正常，同時，抑炎細胞因子IL-10升至正常值，療效優于西藥對照組[20]。對健脾益氣止瀉代表方之一的參苓白術散聯合美沙拉嗪治療脾胃氣虛型UC的臨床療效觀察發現，治療前血清中顯著升高的IL-17、TNF-α及IL-23水平治療后均降低，且較單獨服用美沙拉嗪組降低更明顯，運用健脾益氣法可顯著改善UC脾胃氣虛證患者體內細胞因子的異常表達[21]。以上研究從臨床表現和治療效果兩方面顯示，UC脾胃氣虛證患者存在促炎細胞因子與抑炎細胞因子的失衡，由此可能導致患者病情反復發作，病程遷延不愈。

3.2 UC脾胃氣虛證與特異性免疫 有學者發現中醫證型中的脾虛證與T細胞為主的細胞免疫反應之間存在密切聯系[22]。UC脾胃氣虛證患者血清CD4+T細胞水平明顯低于正常對照組，CD8+T細胞水平接近正常范圍，CD4+/CD8+比值低于正常對照組[23]。UC脾胃氣虛證患者還存在體液免疫紊亂，不同研究中發現患者血清IgM、IgA、IgG和C4含量均高于健康對照組[24-25]。健脾潰結方治療后，UC脾胃氣虛證患者外周血CD8+T細胞水平從低于正常組轉為增高，CD4+/CD8+比值轉至正常，治療前明顯升高的免疫球蛋白IgG和IgA的含量也明顯下降[26]。

3.3 UC脾胃氣虛證與Toll樣受體 Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)/NF-κB通路在炎性腸病發病機制中起重要作用[27]。正常結直腸黏膜上皮細胞可持續表達TLR3和TLR5，而TLR2和TLR4難以檢測，UC患者結腸黏膜上皮細胞TLR2、TLR4均上調，與對照組相比，后者上調更加顯著[28]。過量的TLR2導致NF-κB過度激活，產生炎癥反應[29]。有學者建立了UC脾虛證和肝郁脾虛證的大鼠模型，采用免疫組化方法檢測腸黏膜組織內TLR2的表達情況，發現脾虛證TLR2蛋白表達水平明顯高于肝郁脾虛證[30]，這提示UC脾虛證的病理生理過程涉及TLR2/NF-κB介導的炎癥反應。

4 UC脾胃氣虛證與細胞凋亡

炎性腸病的發病機制與腸黏膜上皮細胞死亡通路的失調有關，除了凋亡[31]，新近研究表明壞死性凋亡是另外一種腸黏膜上皮細胞死亡的模式，壞死性凋亡的失調將導致腸道炎癥的發生，但其與人類腸道炎癥的病理機制還有待研究[32]。

4.1 UC脾胃氣虛證與Bcl-2/Bax 細胞凋亡的基因調控網絡中，抗凋亡因子Bcl-2與促凋亡因子Bax起著關鍵作用。檢測細胞凋亡調控蛋白Bcl-2/Bax在UC患者結腸黏膜上皮細胞中的表達發現，UC大腸濕熱證患者較脾胃氣虛證患者Bcl-2表達減弱、Bax表達增強更加顯著[33]。UC模型大鼠經灸補脾胃、調和陰陽治療，凋亡細胞數量較治療前顯著減少，Bcl-2、Bax的表達均顯著下調，后者更明顯[34]。采用典型健脾益氣止瀉方劑參苓白術散治療UC大鼠，其結腸黏膜上皮細胞的凋亡數量顯著下降，Bcl-2蛋白高表達，Bcl-2/Bax>1，這些均與對照組差異有統計學意義，且療效與SASP相當[35]。以上研究結果表明，UC脾胃氣虛證與細胞凋亡因子Bcl-2和Bax之間存在一定的相關性。

4.2 UC脾胃氣虛證與Fas/Fas-L Fas與天然配體Fas-L在免疫反應調節、淋巴細胞的發育分化中起重要作用。研究發現以健脾滲濕、理氣止瀉為法的久瀉寧顆?？梢哉{節UC大鼠結腸黏膜內淋巴細胞表面Fas和Fas-L的表達，導致結腸黏膜上皮凋亡細胞數量明顯減少[36]，這表明UC脾虛證的病理過程與Fas/Fas-L介導的細胞凋亡也存在相關性。

5 UC脾胃氣虛證的其他研究

黏蛋白和腸三葉因子對消化道黏膜具有重要的保護和修復作用。有報道，從蛋白和基因水平分別檢測不同嚴重程度UC患者結腸黏膜中黏蛋白和腸三葉因子的表達水平，發現重度UC患者結腸黏膜組織中MUC2和TFF3的表達均顯著下降[37]。采用免疫組化方法檢測UC脾胃氣虛證患者結腸黏膜上皮細胞內MUC2和TFF3的表達，其陽性率均低于正常對照組和大腸濕熱證組[38]，提示UC脾胃氣虛證患者結腸黏膜的防御功能受損，較大腸濕熱證患者損傷程度更重，這可能與脾胃氣虛證患者臨床類型多為慢性復發型或慢性持續型，腸黏膜長期受到炎癥損傷有關。《內經》提出“肺與大腸相表里”的理論。對45例脾胃氣虛證UC患者肺功能的檢測表明，患者殘氣功能指標RV、TLC和RV/TLC均高于正常，說明此證以殘氣功能損傷為主，研究者推測這與脾氣虛弱，運化失司，氣血生化無源，脾不主肌肉，使肺內小氣管平滑肌收縮和彈性功能減退有關[39]。

6 小 結

綜上所述，圍繞病理形態學、免疫功能紊亂、細胞凋亡和腸黏膜保護屏障功能受損等方面展開的UC脾胃氣虛證的現代醫學研究結果充實了其內涵，提高了中醫辨證UC該證型的客觀性。病變范圍廣泛、病程長的UC患者發生潰瘍性結腸炎相關性大腸癌(Ulcerative Colitis Associated Colorectal Carcinoma，CAC)的風險增加，與UC其他證型相比，UC脾胃氣虛證患者中病變范圍廣、病程長的比例最高[40]，筆者認為UC脾胃氣虛證與CAC存在一定的相關性，這方面的研究還有待深入開展。

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