89Sr聯合唑來膦酸治療骨轉移瘤骨痛的安全性及療效評價

張青菊 徐文貴 戴東 宋秀宇

·臨床研究與應用·

89Sr聯合唑來膦酸治療骨轉移瘤骨痛的安全性及療效評價

張青菊 徐文貴 戴東 宋秀宇

目的：評價89Sr及89Sr聯合唑來膦酸治療骨轉移瘤骨痛的安全性及療效。方法：回顧性分析確診為惡性腫瘤骨轉移患者87例，分為89Sr治療組53例，89Sr聯合唑來膦酸34例（其中4例未入組、再分為89Sr治療優先組17例、唑來膦酸優先組13例）；89Sr聯合唑來膦酸亞組分組標準為89Sr治療后2～14天行唑來膦酸治療，或唑來膦酸治療后4～7天行89Sr治療。通過χ2檢驗、連續校正χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗方法比較不同治療方法止痛有效率及KPS變化。通過獨立樣本Kruskal-Wallis檢驗比較不同原發腫瘤行89Sr及89Sr聯合唑來膦酸治療后止痛有效率及KPS變化。結果：全部病例均未出現較嚴重不良反應。89Sr及89Sr聯合唑來膦酸治療后，患者均表現疼痛評分減低，KPS評分提高，其中以89Sr聯合唑來膦酸治療疼痛評分及KPS評分變化更明顯，差異有統計學意義（P=0.047；P=0.036）。比較唑來膦酸治療優先組與89Sr治療優先組止痛有效率和KPS提高率（P=1.000和P=0.667），差異無統計學意義。不同原發腫瘤89Sr治療（P=0.837和P=0.074）及89Sr聯合唑來膦酸治療（P=0.321和P=0.118）后骨痛及KPS評分變化比較未見明顯差異。結論：89Sr及89Sr聯合唑來膦酸治療骨轉移瘤均有較好療效，其中，兩者聯合治療較89Sr治療安全性無差異，但療效更佳。

89Sr 唑來膦酸 骨轉移瘤 聯合治療

惡性腫瘤骨轉移發生率逐年增加，常見于前列腺癌（67%～75%）、乳腺癌（67%～75%）、肺癌（30%～60%）、胃癌、腎癌、甲狀腺癌、宮頸癌、骨與軟組織惡性腫瘤等［1］。包括骨痛及病理性骨折、脊髓壓迫癥、高鈣血癥等的骨相關事件（skeletal related events）嚴重影響晚期骨轉移患者生存質量，尤以骨痛為著。姑息性治療（雙膦酸鹽類藥物、同位素內照射、全身化療、內分泌治療、手術治療、局部放療等）是晚期骨轉移瘤有效的治療方式之一，其中89Sr核素治療及雙膦酸鹽類藥物對全身多發性骨轉移瘤治療具有明顯優勢［2-3］。

89Sr與鈣是同族化學元素，主要通過發射純β射線而減小骨膜張力、減少疼痛物質釋放以及射線直接對腫瘤細胞的殺傷等發揮作用，其經靜脈注射后10天內于骨轉移病灶聚集達到一個高峰，并在骨病灶滯留長達90天［4］。雙膦酸鹽是一類焦膦酸鹽類似物，可減少破骨細胞生成，降低其活性，并增加其細胞凋亡，具有較強抗骨吸收性。唑來膦酸是目前活性最強的雙膦酸鹽，其治療骨轉移骨痛中位起效緩解時間為4天，中位緩解持續時間27天［5］。此二者在骨轉移瘤的應用均已得到證實，關于二者聯合治療骨轉移瘤，及其最佳聯合方式的探索尚有待研究。本文將二者在其各自最大發揮作用時間聯合用于治療惡性腫瘤骨轉移，并探索其有效聯合方式。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 臨床資料回顧性分析2013年1月至2015年1月在天津醫科大學腫瘤醫院確診為惡性腫瘤多發骨轉移患者共87例（前列腺癌21例、乳腺癌29例、肺癌16例、其他包括胃癌4例、腎癌4例、肝癌3例、結直腸2例、鼻咽癌1例、甲狀腺癌1例、卵巢癌1例、縱隔類癌1例、子宮內膜癌1例、多發性骨髓瘤1例、原發腫瘤待查2例）。全部病例一般資料見表1。

1.1.2 入組標準全部病例均經病理或臨床及影像學檢查證實為惡性腫瘤多發性骨轉移；患者一般情況尚可，預計生存期＞3個月；至少2周以上未使用鈣劑、4周內未行外放射治療或化療；血常規檢查：WBC≥4.0×109/L、RBC≥3.5×1012/L、PLT≥100×109/L；肝腎功能檢查正常；止痛藥種類在治療前1周及治療期間盡量不改變；無核素治療禁忌證；除外脊椎轉移造成脊髓壓迫或癱瘓者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法89Sr采用靜脈注射給藥，所有患者統一劑量為148 MBq。唑來膦酸4 mg，靜脈滴15 min，每3～4周/次。89Sr聯合唑來膦酸治療組分為：89Sr優先組，89Sr治療后2～14天行唑來膦酸治療；唑來膦酸優先組，唑來膦酸治療后4～7天行89Sr治療。

1.2.2 療效判斷標準1）疼痛程度評估根據NCCN成人癌痛臨床實踐指南（中國版）疼痛分級標準，結合疼痛視覺模擬法（VRS）及數級法（NRS）詳細記錄患者治療前及治療后1、2、4、12周疼痛變化情況。0級：無疼痛；Ⅰ級（輕度疼痛，1～3級）：疼痛可以耐受，睡眠不受影響；Ⅱ級（中度疼痛，4～6級）：疼痛不能耐受，睡眠受影響，需服用止痛藥；Ⅲ級（重度疼痛，7～10級）：疼痛劇烈不能忍受，睡眠嚴重受影響，需要止痛藥維持。2）疼痛療效評價：完全有效（CR）：疼痛分級標準下降2級；部分有效（PR）：疼痛分級標準下降1級；無效（NR）：疼痛分級標準無下降或上升；有效率：（完全有效+部分有效）/總病例數。3）體力狀況分級按WHO（世界衛生組織）KPS（Karnofsky）評分療效評價標準，治療后KPS評分較治療前升高≥10分為提高，減少≥10分為降低，增減＜10分為穩定。4）安全性評估治療后2、4、12周復查白細胞（WBC）、血小板（PLT）及肝功能（ALT、AST）。按WHO成人血液學急性、亞急性毒性反應分度標準評估治療前后各指標變化情況，統計變化病例數。

1.3 統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件包進行數據分析。計數資料用x±s描述；各不同治療方法止痛療效及KPS療效比較用χ2檢驗、連續校正χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗；通過獨立樣本Kruskal-Wallis檢驗比較不同原發腫瘤89Sr及89Sr聯合唑來膦酸治療后止痛有效率及KPS變化。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 安全性

全部病例均未出現較嚴重惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等消化道反應、過敏反應或血液毒性等不良反應（表2）。全部病例經對癥治療后，血象及肝腎功能均恢復至正常范圍。

表1 患者一般資料Table 1 Clinical data of all cases

2.2 止痛有效率及KPS評分變化

89Sr聯合唑來膦酸治療組止痛有效率及KPS評分變化均較89Sr治療組明顯，差異有統計學意義（P=0.047，P=0.036，表3）。比較唑來膦酸治療優先組與89Sr治療優先組止痛有效率KPS評分，差異無統計學意義（P=1.000，P=0.667，表4）。不同原發腫瘤89Sr治療（P=0.837，P=0.074）、89Sr聯合唑來膦酸治療（P=0.321，P=0.118）后骨痛及KPS評分變化比較未見明顯差異（表5）。89Sr與唑來膦酸治療后3個月以內疼痛評分變化及KPS評分變化分別見圖1，2。

表2 89Sr、89Sr聯合唑來膦酸治療后血液學毒性反應評估例Table 2 Evaluation of hematological toxicity after treatment with89Sr-chloride or89Sr plus zoledronic acidn

表3 89Sr、89Sr聯合唑來膦酸治療骨痛緩解情況及KPS評分變化Table 3 Comparison between bone-pain relief and changes in KPS score after treatment with89Sr-chloride or89Sr plus zoledronic acid

表4 89Sr與唑來膦酸不同聯合方式治療組骨痛緩解情況及KPS評分變化例Table 4 Comparison between bone-pain relief and changes in KPS score after various administrations of89Sr-chloride and zoledronic acidn

表5 不同原發腫瘤89Sr、89Sr聯合唑來膦酸治療后骨痛緩解情況及KPS評分變化例Table 5 Comparison between bone-pain relief and changes in KPS score in various primary tumors after treatment with89Sr-chloride or89Sr plus zoledron?ic acidn

表5 不同原發腫瘤89Sr、89Sr聯合唑來膦酸治療后骨痛緩解情況及KPS評分變化例（續表5）Table 5 Comparison of bone pain relief and changes in the KPS score of different primary tumors after89Sr-chloride alone or combined therapy with zole?dronic acidn（continued table 5）

圖1 89Sr與89Sr聯合唑來膦酸治療疼痛評分變化Figure 1 Comparison between changes in pain score after treatment with89Sr-chloride or89Sr plus zoledronic acid

圖2 89Sr與89Sr聯合唑來膦酸治療KPS評分變化Figure 2 Comparison between changes in KPS score after treatment with89Sr-chloride alone or89Sr plus zoledronic acid

3 討論

1942年Pecher［6］首次報道將89Sr用于治療骨轉移瘤骨痛。89Sr主要發射純β射線，射線能量平均為1.46 MeV，物理半衰期50.5天。89Sr經靜脈注射后能特異高效地聚集于骨轉移病灶，10天內于骨轉移病灶聚集達到一個高峰，并滯留長達90天［4］。文獻報道［7］，89Sr治療骨轉移骨痛有效率為48%～86%。本研究89Sr治療后，疼痛緩解有效率為66%，與文獻報道一致。Lewington等［8］證實89Sr發揮止痛作用得益于其β射線輻射性而非Sr元素本身。其主要通過1）損傷疼痛敏感神經細胞；2）減少腫瘤生長所致神經張力性疼痛；3）抑制疼痛介質前列腺素E2（PGE2）和白細胞介素-6（IL-6）的釋放［9］減少疼痛。89Sr與鈣屬同族化學元素，其主要通過吸附于骨基質而作用于成骨性骨轉移瘤。但也有研究推測其可作用于溶骨性骨腫瘤：雷尼酸鍶用于骨質疏松癥，其中89Sr通過減少破骨細胞分化及其破骨活動減少骨吸收［10-11］等發揮主要藥理作用，而雷尼酸僅保證其在鹽溶液中不與金屬陽離子螯合而保持較高水平。

臨床諸多骨腫瘤相關并發癥均與破骨細胞所致的骨吸收相關。雙膦酸鹽屬焦膦酸鹽類似物，可以有效減少骨吸收。唑來膦酸作為第三代含氮雙膦酸鹽，臨床前研究顯示其通過誘導腫瘤細胞凋亡、對抗細胞黏附侵襲、抑制腫瘤血管生成等直接和間接方式達到抗腫瘤的目的［12］。唑來膦酸治療腫瘤引起的高鈣血癥時，血鈣在第24～48 h開始下降，第3～5天降至正常水平，第5～6天后可降至最低水平［13］，故其在人體內發揮穩定作用是第5～7天。唑來膦酸治療骨轉移骨痛中位起效緩解時間為第4天，中位緩解持續時間27天［5］。

Storto等［14］報道89Sr聯合唑來膦酸治療骨轉移疼痛療效優于二者單獨應用。Yamada等［15］證實89Sr聯合唑來膦酸治療乳腺癌骨轉移骨痛療效佳且安全。亦有諸多文獻報道89Sr聯合唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉移骨痛具有協同作用，且各組聯合方式各不相同。本組病例嘗試分別于89Sr治療后2～14天行唑來膦酸治療，以及唑來膦酸治療后4～7天行89Sr治療，比較兩者止痛有效率及KPS評分變化，結果顯示無差異。由此得出，89Sr與唑來膦酸聯合方式多樣，且安全有效。本組病例顯示89Sr治療及89Sr與唑來膦酸聯合治療后，不同原發腫瘤在止痛有效率及KPS評分變化方面均未見明顯差異。

血液學毒性反應是89Sr治療的主要毒副反應。部分患者在注射后4周左右出現輕度白細胞、血小板減少，在12周內即恢復到治療前水平［16］。研究發現［17］，血小板或白細胞下降的最低點與劑量相關，并在給藥后5～7周出現，但到3個月時的血小板或白細胞水平大約為基線的80%，并與所接受的劑量無關。Kasalicky等［18］報道89Sr重復治療達5次未見明顯骨髓抑制。本組病例89Sr治療及89Sr聯合唑來膦酸治療后，僅部分患者出現輕度血液學毒性及肝功能變化，但對癥治療后全部恢復。

綜上所述，89Sr聯合唑來膦酸治療骨轉移瘤骨痛及KPS評分變化優于89Sr單獨使用，患者疼痛評分減低，KPS評分提高，無明顯不良反應。關于兩者聯合方式，89Sr治療優先組與唑來膦酸優先組療效差異無統計學差異。

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（2015-10-12收稿）

（2015-11-18修回）

（編輯：楊紅欣）

Safety and efficiency evaluation of the combined therapy of89Sr plus zoledronic acid in patients with painful bone metastases

Qingju ZHANG,Wengui XU,Dong DAI,Xiuyu SONG

Correspondence to：Wengui XU;E-mail:wenguixy@tom.com

Department of Molecular Imaging and Nuclear Medicine,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China.

Objective:To evaluate and compare the safety and efficiency of the combined therapy of89Sr plus zoledronic acid and those of89Sr-chloride alone,in patients with painful bone metastases.Methods:A total of 87 patients with osseous metastasis were randomly divided into treatment groups of89Sr-chloride alone(group A,53 patients)and89Sr plus zoledronic acid(group B,34 patients).A total of 17 patients in group B received zoledronic acid 2-14 days after 89Sr therapy,and 13 other patients in the group received 89Sr 4-7 days after zoledronic-acid therapy.Pain response and KPS score were evaluated after the different treatments.Results:No obvious bone marrow suppression and liver damage were found in all cases.All patients who received both89Sr-chloride and89Sr plus zoledronic acid showed reduced bone pain and total discomfort,as well as improved KPS score,but the response was more pronounced in group B (P=0.047;P=0.036).No statistical differences in pain score and KPS scores were observed between the groups treated with zoledronic acid first and89Sr therapy first(P=1.000;P=0.667).Comparison of bone pain relief and changes in the KPS score of different primary tumors after treatment with89Sr-chloride or 89Sr plus zoledronic acid showed no statistical significance.Conclusion:Compared with89Sr-chloride,treatment with89Sr plus zoledronic acid was more effective in patients with painful bone metastases.The safety of these two treatments are similar.

89Sr,zoledronic acid,bone metastases,combined therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.23.113

張青菊 專業方向為惡性腫瘤的分子影像診斷及核素治療。

天津醫科大學腫瘤醫院分子影像與核醫學診療科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）

徐文貴 wenguixy@tom.com

E-mail：476114480@qq.com