阿司匹林抵抗對大動脈粥樣硬化性腦梗死復發的影響

趙云清　羅建華　周其志　汪長英

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阿司匹林抵抗對大動脈粥樣硬化性腦梗死復發的影響

趙云清羅建華周其志汪長英

阿司匹林在預防大動脈粥樣硬化腦梗死(large artery atherosclerosis cerebral infarction，LAACI)患者的復發中起到了主要作用，但是有些患者雖然積極的控制危險因素，堅持服用阿司匹林，但是還是沒有辦法預防腦梗死復發和其它心腦血管事件的發生，主要原因為發生阿司匹林抵抗所致(aspirin resistance，AR)[1-2]。目前比濁法能夠比較高效地檢測出AR的情況[3]，雖然關于AR與LAACI的研究比較多，但是關于AR與LAACI復發的研究還較少，因此本研究主要是通過利用比濁法檢查LAACI患者發生AR的情況，探討LAACI復發與AR之間的關系。

1資料與方法

1.1研究對象

選擇2012年11月～2013年11月在陽東縣人民醫院神經內科住院的新發的LAACI患者287例，最終納入269例。納入標準：(1)所有患者均要符合TOAST分型標準[4]的(large artery atherosclerosis，LAA)分型，而且發病在48 h內，由至少兩個副主任醫師以上的級別進行判定；(2)血小板計數范圍(150～500)×109/L；(3)既往沒有服用過阿司匹林或者至少停用2周以上。排除標準：(1)小動脈閉塞性腦卒中[4]；(2)曾經發生過腦卒中史；(3)對阿司匹林過敏者；(4)有出血性疾病、惡性腫瘤、免疫性疾病、嚴重肝腎心功能損害及其它影響研究的疾病；(5)服藥依從性差的患者。所以患者均經過陽東縣人民醫院倫理委員會批準，所有入組病例均簽署了知情同意書。

1.2資料收集

入院后詳細記錄每一位入組患者的一般情況、個人史(吸煙、喝酒等)、既往史(高血壓病、糖尿病、高脂血癥、心房顫動等)，入院后第2 d清晨空腹檢查凝血四項、血常規、血脂常規、空腹血糖等。

1.3采集血標本入組當日就按照每晚頓服阿司匹林200 mg進行給藥，2周以后改為每晚100 mg頓服，給藥后的7～10 d分別于清晨空腹抽血6mL，進行檢測血小板聚集率。

1.4血小板聚集率的測定

采用PACKS-4型四通道的血小板測試儀(美國Helena公司提供)及誘導劑二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP，5.0 μmol/L)和花生四烯酸(arachidonie acid，AA,500 μg/mL)，利用比濁法進行檢查，首先將血標本放 置 于 含 有0.5 mL的3.8 %枸櫞酸鈉溶液的硅化試管中輕輕顛倒搖勻10次，然后以800 r/min速度離心10 min，再提取富含血小板血漿，將剩余的血液以3000 r/min速度離心10 min，通過提取血小板血漿(platelet poor plasma ,PPP)，利用PPP做空白對照，然后再進行血小板聚集實驗，最后記錄最大血小板聚集率。為確保實驗數據穩定性和一致性，本實驗均由同一名檢驗師在相同條件下離體后3h內完成，而且同一份標本重復檢測3次，取最大血小板聚集率的平均值。

1.5AR的判斷

根據Gum的標準[5]：在0.5 mg/mL AA濃度下的最大血小板聚集率≥20%而且10 μmol/L ADP濃度下的最大血小板聚集率≥70%，就認為是AR，反之就是阿司匹林敏感(aspirin sensitivity，AS)

1.6隨訪和評估

以入組的時間為起點，以門診隨訪或者電話隨訪的方式對患者進入6～12個月的隨訪，以出現血管事件(心肌梗死、腦出血、腦梗死復發[6]等)、失訪、死亡或者最后1次隨訪的時間為終點。

2結果

2.1相關指標入組287例，失訪11例，死亡7例，共有269例納入分析，其中男202例，女67例，年齡40～85歲，平均年齡(61.85±15.13)歲，根據血小板聚集率檢測的情況，分為AR組和AS組，隨訪過程中根據是否出現LAA復發進一步分為LAA復發(large artery atherosclerosis recurrence，LAAR)組38例與LAA無復發(not large artery atherosclerosis recurrence，NLAAR)組231例，本研究AR的發生率為14.87%，其中LAA復發組與LAA無復發組在性別、高脂血癥、高血壓病、心房顫動、吸煙、喝酒、血脂常規檢查指標等的差異不明顯(P>0.05)(表1)

2.2LAA復發的危險因素比較

根據單變量分析顯示，LAAR組患者糖尿病、年齡及AR發生均比NLAAR組患者顯著升高(P<0.01或0.05)(表1)

多自變量的logistic回歸分析中以LAA是否復發為應變量，以上單變量分析有統計學意義變量為自變量，AR是LAAR的獨立危險因素(OR=4.692，95%CI=1.052～15.675，P=0.005)(表2)

2.3隨訪中終點事件比較

在隨訪6～12月中2組其它的終點事件發生率比較差異不明顯(P>0.05)，但AR組的LAA復發率顯著高于AS組(P<0.01)(表3)。

表1　LAAR組與NLAAR組相關指標及危險因素的比較

注：NLAAR為大動脈粥樣硬化無復發組；LAAR為大動脈粥樣硬化復發組；AR為阿司匹林抵抗；TC為總膽固醇；TG為甘油三脂；LDL為低密度脂蛋白；HDL為高密度脂蛋白

表2　AR與LAAR多因素Logistic回歸分析比較

表3　AR組和AS組患者隨訪終點事件的比較

3討論

目前LAACI的發生率比較高，發病的時候病情比較重，而且治療的效果差，病死率較高，是目前研究的熱點，而且血栓形成在LAA的發生發展中起到了明顯的作用，如果進行積極的抗血小板聚集的話，有利于控制LAA的發生發展[7-8],但是由于部分患者在積極利用阿司匹林進行治療的時候，還是會導致LAACI復發和發生其它心血管事件，糾其原因，主要是由于AR產生所致[2]。Patrono[9]和Sanderson[10]等研究認為，AR在腦梗死中的發生率為30%～60%，而本研究中AR的發生率為14.9%，結果比既往的研究偏小，可能原因如下：(1)AR的發生可能跟種族差異有關；(2)本研究僅限于大動脈粥樣硬化性腦梗死，跟以住的研究存在有小動脈閉塞上有差別；(3)AR檢查方法的差異。

既往的研究表明，糖尿病和年齡是腦梗死復發的影響因素[11]，本研究也得到了相一致的結果。一些研究表明，AR患者發生心腦血管事件的風險是AS患者的3倍[12]，而且腦卒中與AR的發生有明顯的相關性[13]，本研究AR組的LAACI復發率明顯高于AS組，而其它的心腦血管事件的發生率也高于AS組，其中年齡、糖尿病、AR是AR復發的獨立危險因素，其中AR與LAA的關聯性最大，在LAACI復發上是AS患者的風險增加4.692倍，這提示了AR的發生導致血小板不能夠被有效地抑制，所以就導致了LAACI的遠期預后受到影響，因此早期通過比濁法對LAACI患者進行血小板聚集率的檢測，篩查出AR患者，調整抗血小板聚集的方案，有利于降低LAACI復發和其它心腦血管事件的發生率。

目前AR的發病機制還沒有完全明確，可能是跟血小板的獨立活化途徑和藥物動力學等有關[14-15]，也可能跟治療的時間、藥物的相互作用、性別、年齡、用藥的劑量、基因多態性等有關[16-18]。因為影響的因素比較多，近幾年來阿司匹林抵抗的發生越來越受到臨床和科研的重視。2013年CHANCE研究已經顯示，腔隙性或小病灶的腦梗死患者急性期應用阿司匹林和氯吡格雷進行雙抗治療的臨床重要價值[19]；2014年AHA/ASA卒中和TIA患者的二級預防指南[20]中建議對小血管閉塞所致缺血性腦卒中或TIA患者聯用阿司匹林及氯吡格雷進行90 d的抗血小板治療，這些均間接提示

糾正血小板抵抗的重要性，因此臨床上應當重視阿司匹林抵抗的發生情況，推動臨床抗栓個體化治療的發展。

總之，年齡、糖尿病、AR等導致LAACI復發的發生率高，本研究中AR是LAACI復發的獨立危險因素，而且關聯性最大，這提示對于LAACI患者要重視AR發生的情況，從而及時調整抗血小板藥物，預防和減少心腦血管不良事件的發生，但由于本研究的樣本量少，而且沒有進一步探討AR發生的機制，因此還需要進一步設計多中心、大樣本、覆蓋面廣、隨訪時間長的研究以提供更可靠的臨床證據。

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(2015-01-07收稿)

【摘要】目的觀察阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)對大動脈粥樣硬化性腦梗死(large artery atherosclerosis cerebral infarction，LAACI)復發的影響。方法選擇陽東縣人民醫院首次發生LAACI患者269例，入院后即服用阿司匹林200mg，在7～10d后利用比濁法檢測血小板聚集率，分為AR組40例，阿司匹林敏感組(aspirin sensitivity，AS)229例，進行隨訪6～12個月；根據腦梗塞復發的情況分為大動脈粥樣硬化復發(large artery atherosclerosis recurrence，LAAR)組38例和大動脈粥樣硬化無復發(not large artery atherosclerosis recurrence，NLAAR)組231例，觀察AR患者的危險因素，同時觀察LAAR與AR之間的關系。結果單因素分析中AR組的LAAR顯著高于AS組(34.2% vs 11.7%，P=0.000)，跟NLAAR組比較LAAR組患糖尿病、AR、年齡較大的比例均明顯升高(P<0.05或0.01)；多因素分析中LAAR與AR明顯相關(OR=4.692，95%CI=1.052～15.675，P=0.005)。結論AR是LAAR的獨立危險因素，能夠增加LAAR的風險。

【關鍵詞】阿司匹林抵抗動脈粥樣硬化腦梗死血小板聚集率

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2015.04.007

The influence of aspirin resistance on cerebral infarction recurrence with large artery atherosclerosisZhaoYunqing，LuoJianhua，ZhouQizhi，etal.DepartmentofNeurology，YangdongPeople'sHospitalofGuangdongProvince,Yangjiang529500

【Abstract】ObjectiveTo observe the influence of aspirin resistance on cerebral infarction recurrence with large artery atherosclerosis and the long-term curative effect of aspirin.MethodsWe collected 269 patients with ischemic stroke during November 2012 to November 2013 in Department of Neurology of yang-dong People's hospital, all patients took aspirin 200 mg/d ,and then were divided into AR group and aspirin sensitivity(AS)group according to use Turbidimetry to measure the platelet aggregation rate after taking aspirin 7～10 d. Depending on the recurrence of cerebral infarction, the patients were divided into the group of large artery atherosclerosis recurrence(LAAR)group(229 cases)and not large artery atherosclerosis recurrence(NLAAR) group(231 cases)after following up 6～12 months, and observed the risk factors of patients with AR and the relationship between LAAR and AR.ResultsIn single factor analysis, LAAR in AR group was significantly higher than the AS group (vs 11.7%34.2%,P=0.000). LAAR in patients in LAAR with diabetes, AR, older were significant different (P<0.05 or 0.01), compared with NLAAR group.In multiple factors analysis, LAAR was significantly related with AR (OR=4.692, 95% CI=1.052～15.675,P=0.005).ConclusionsAR is independent risk factors of LAAR, and can increase the risk of LAAR.

【Key words】Aspirin resistanceAtherosclerosisCerebral infarctionPlatelet aggregation rate

【中圖分類號】R743

【文獻標識碼】A

【文章編號】1007-0478(2015)04-0219-04

作者單位529500廣東省陽東縣人民醫院腦科中心(趙云清周其志汪長英)；廣州醫科大學附屬第三醫院神經內科[羅建華(通信作者)]