葡萄糖酸鈣聯合米索前列醇防治產后出血的療效分析

尹晴 李斌飛

葡萄糖酸鈣聯合米索前列醇防治產后出血的療效分析

尹晴 李斌飛

目的 對葡萄糖酸鈣聯合米索前列醇防治產后出血的療效以及安全性進行系統評價。方法 全面檢索網上數據庫，納入葡萄糖酸鈣聯合米索前列醇vs.米索前列醇用于產后出血治療的所有隨機對照試驗（RCTs），進行Meta分析。結果 共納入16個RCT，包括4 041例患者。Meta分析結果顯示，與米索前列醇相比，米索前列醇聯合葡萄糖酸鈣顯著減少術中出血量[MD=-65.40，95％CI（-94.74，-36.06），P＜0.000 1]、產后2 h出血量[MD=-61.36，95％CI（-73.16，-49.56），P＜0.000 01]、產后24 h出血量[MD=-81.79，95％CI（-99.05，-64.54），P＜0.000 01]及產后出血發生率[RR=0.29，95％CI（0.20，0.41），P＜0.000 01]，而第三產程時間[MD=-2.15，95％CI（-5.81，1.50），P=0.25]沒有統計學差異。結論 與使用米索前列醇相比，米索前列醇聯合葡萄糖酸鈣能減少產后出血量。

米索前列醇；10％葡萄糖酸鈣注射液；產后出血；Meta分析

產后出血（postpartumhemorrhage, PPH）是產婦死亡的主要原因，占全球所有產婦死亡的1/4[1]。宮縮乏力是引起產后出血的主要原因，世界衛生組織建議對所有分娩產婦均在第三產程使用宮縮劑。有研究顯示，米索前列醇與鈣劑聯合治療能夠減少產后出血量，本研究依照Cochrane系統評價方法，對所有公開發表米索前列醇與葡萄糖酸鈣聯合vs.米索前列醇用于防治PPH的隨機對照試驗（RCT）進行分析，從而客觀評價其療效。

1 資料與方法

1.1 納入/排除標準

1.1.1 研究類型 本研究僅考察RCT，對其分配隱藏及盲法使用情況、發表語種、發表時間均不做限制。

1.1.2 研究對象 所有陰道分娩或剖宮產產婦，種族、國籍、年齡、孕周、孕次等不限。

1.1.3 干預措施 試驗組在第二產程及第三產程時分別給予產婦10％葡萄糖注射液及米索前列醇治療。對照組僅在第三產程給予米索前列醇治療。

1.1.4 結局指標 療效指標包括術中出血量、產后2h出血量、產后24h出血量、產后出血發生率以及第三產程時間。排除標準：動物實驗以及細胞組織研究；回顧性分析等非RCT研究；未考查臨床終點事件的研究。

1.2 文獻檢索

1.2.1 數據來源 計算機檢索Pubmed、EMbase、Cochrane library、中國生物醫學文獻數據庫和中國期刊全文數據庫，檢索時間均從建庫至2015年6月30日。

1.2.2 英文檢索詞 “misoprostol”、“calcium”、“calcium gluconate”、“postpartumhemorrhage”、 “hemorrhage”、“bleed*”、“third stage of labo*”、“random*”；中文檢索詞：“縮宮素”、“米索前列醇”、“鈣劑”、“葡萄糖酸鈣”、“產后出血”、“第三產程”、“隨機對照試驗”。

1.3 資料篩選和質量評價

對納入研究的方法學質量評價根據“Cochrane Reviewer'shandbook 5.1系統評價員手冊”推薦的質量評價標準進行[2]。兩名研究者分別獨立對文獻質量進行評價，對于評價分歧之處，經由討論解決。

1.4 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的統計學軟件RevMan 5.2進行數據分析。計量資料使用均數差（MD）作為分析統計量，計數資料使用相對危險度（RR）作為分析統計量，并計算95％可信區間（CI）。P＜0.05時認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入研究的方法學質量評價

對初檢到的文獻通過閱讀分析題目、摘要以及查閱全文，根據納入與排除標準，并對重復報道的文獻進行排除，最終有16項文獻[3-18]納入，合計4 041例患者。納入的16項RCT基線均平衡，方法學質量評價見表1。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 術中出血量 8項研究[3,5-6,12-14,16-17]比較了兩組術中出血量，共2 301例患者。各研究間有統計學異質性（P＜0.000 01，I2=97％），使用隨機效應模型分析，詳見圖1。結果顯示，兩組差異有統計學意義[MD=-65.40，95％CI（-94.74，-36.06），P＜0.000 1]，提示米索前列醇與葡萄糖酸鈣聯合防治PPH能顯著減少術中出血量。

2.2.2 產后2h出血量 15項研究[3,5-18]比較了兩組產后2h出血量，共3 961例患者。各研究間有統計學異質性（P＜0.000 01，I2=92％），使用隨機效應模型分析，詳見圖2。結果顯示，兩組差異有統計學意義[MD=-61.36，95％CI（-73.16，-49.56），P＜0.000 01]，提示米索前列醇與葡萄糖酸鈣聯合防治PPH能顯著減少產后2h出血量。

2.2.3 產后24h出血量 10項研究[7-11,13,15-17]比較了兩組產后24h出血量，共2 660例患者。各研究間有統計學異質性（P＜0.000 01，I2=90％），使用隨機效應模型分析，詳見圖3。結果顯示，兩組差異有統計學意義[MD=-81.79，95％CI（-99.05，-64.54），P＜0.000 01]，提示米索前列醇與葡萄糖酸鈣聯合防治PPH能顯著減少產后24h出血量。

表1 納入研究的方法學質量評價

圖1 米索前列醇與葡萄糖酸鈣聯合治療相比米索前列醇治療對術中出血量的Meta分析森林圖

圖2 米索前列醇與葡萄糖酸鈣聯合治療相比米索前列醇治療對產后2h出血量的Meta分析森林圖

圖3 米索前列醇與葡萄糖酸鈣聯合治療相比米索前列醇治療對產后24h出血量的Meta分析森林圖

2.2.4 產后出血發生率 11項研究[5-11,13,15-17]比較了兩組產后出血發生率，共3 075例患者。各研究間無異質性（P=0.98，I2=0％），使用固定效應模型分析，詳見圖4。結果顯示，兩組差異有統計學意義[RR=0.29，95％CI（0.20，0.41），P＜0.000 01]，提示米索前列醇與葡萄糖酸鈣聯合防治PPH能顯著減少產后出血發生率。

2.2.5 第三產程時間 2項研究[8,11]比較了兩組第三產程時間，共678例患者。各研究間有統計學異質性（P＜0.000 01，I2=97％），使用隨機效應模型分析，詳見圖5。結果顯示，兩組差異無統計學意義[MD=-2.15，95％CI（-5.18，1.50），P=0.25]，提示米索前列醇與葡萄糖酸鈣聯合防治PPH不影響第三產程時間。

3 討論

除了增加產婦死亡率外，重度PPH也與長期住院、入住重癥監護病房以及較高的醫療成本相關[19]。因此，對產婦給予積極有效的管理和多學科參與對于降低PPH發生率至關重要。米索前列醇為前列腺素E1的衍生物，易于存儲、經濟適用，用于預防產后出血安全有效。鈣離子是子宮平滑肌收縮的重要基礎之一，上世紀70年代就有鈣在產后出血中運用的報道，但沒有給予廣泛的重視。

圖4 米索前列醇與葡萄糖酸鈣聯合治療相比米索前列醇治療對產后出血發生率的Meta分析森林圖

圖5 米索前列醇與葡萄糖酸鈣聯合治療相比米索前列醇治療對第三產程時間的Meta分析森林圖

3.1 療效分析

本meta分析結果顯示，米索前列醇與葡萄糖酸鈣聯合防治PPH可顯著減少術中以及產后出血量，降低產后出血發生率。不影響第三產程時間。

米索前列醇是前列腺素E1的衍生物，可以結合子宮平滑肌上的前列腺受體，起到軟化宮頸纖維組織、降解膠原的作用，能夠收縮妊娠各期子宮平滑肌，增加子宮張力以及子宮內壓，從而促使宮腔開放的血竇閉合，達到減少出血以及止血的目的。相比催產素，米索前列醇的宮縮作用不受機體雌孕激素水平的限制，可由口服、舌下含服、直腸等多種途徑給藥，血漿藥物半衰期為1.5h，能夠維持較長時間地對子宮平滑肌具有收縮作用。

細胞內游離Ca2+為肌纖維興奮與收縮時關鍵的耦聯物，肌細胞內的Ca2+與肌動蛋白以及肌漿蛋白相結合，引起子宮的收縮和縮復，從而壓迫宮壁上的血管達到止血作用。并且，作為凝血因子IV，Ca2+參與機體凝血過程。另外，Ca2+還能夠改善組織細胞膜通透性，增加毛細血管壁致密性，減少滲出，起到消炎、消腫以及抗過敏的作用。綜上，Ca2+可以協同米索前列醇的子宮收縮作用，兩者聯合應用防治PPH效果明顯。然而，由于妊娠晚期胎兒生長發育，腎小球濾過率增加導致尿鈣排泄增加，母體血容量增加等原因綜合作用，產婦血鈣水平僅為生理下限甚至更低， 難以適應子宮收縮的需要。在第二產程靜脈緩慢滴注或推注10％葡萄糖酸鈣注射液，方法簡便、經濟，能夠及時補充體內鈣的不足。

3.2 局限性

本meta分析結果顯示，米索前列醇與葡萄糖酸鈣聯合防治PPH有較好療效。但本meta分析中，納入的研究大多數質量較低，未明確隨機方法的產生及是否進行分配隱藏，也未采用盲法，大多數RCT樣本量較小，這些都可能對分析結果造成一定影響。因此，尚需開展更多高質量的RCT以對這一治療進行科學評估。

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Therapeutic Effect Analysis of Calcium Gluconate Combined With Misoprostol for Postpartum Hemorrhage

YIN Qing LI Binfei, Zhongshan Hospital Affliated to Sun Yat-sen University, Guangzhou 528403, China

Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of calcium gluconate combined with misoprostol vs. misoprostol for postpartum hemorrhage（PPH）. Methods Retrieved from databases online, randomized controlled trials （RCTs） of calcium gluconate combined with misoprostol vs. misoprostol for PPH were retrieved and analyzed. Results 16 RCTs involving 4 041 patients. The results of meta-analysis showed that： compared with misoprostol, calcium gluconate combined with misoprostol could decrease the operative blood loss [MD=-65.40, 95％ CI （-94.74, -36.06） , P＜0.000 1], the bleeding of 2 hours after delivery[MD=-61.36, 95％CI （-73.16, -49.56） , P＜0.000 01], the bleeding of 24 hours after delivery[MD=-81.79, 95％CI（-99.05, -64.54） , P＜0.000 01], and the rateof PPH[RR=0.29, 95％CI （0.20, 0.41） , P＜0.000 01], while for the third labor time were [MD=-2.15, 95％CI （-5.81, 1.50）, P=0.25], there were no significant differences between two groups. Conclusion Compared with misoprostol, calcium gluconate combined with misoprostol make a better effect on preventing PPH.

Misoprostol, 10％ calcium gluconate injection, Postpartum hemorrhage, Meta-analysis

R714.46+1

A

1674-9308（2015）30-0124-05

10.3969/j.issn.1674-9308.2015.30.091

528403 中山大學附屬中山醫院麻醉科