維生素E母核合成研究進展*

柳東明 李荀 臧恒昌

(山東大學藥學院 山東濟南250012)

維生素E是一種重要的脂溶性維生素，作為一種生物抗氧化劑，在醫藥、保健品、食品、化妝品、畜牧業等領域［1］有著非常廣泛的應用。維生素E按來源可分為天然維生素E與合成維生素E，市場上約80%的維生素E產品都來自合成［2］。2，3，5-三甲基氫醌(TMHQ)是維生素E的母核結構，與異植物醇經縮合得到維生素E，其生產量是制約維生素E產量的關鍵因素，而國內目前產能相對不足，工藝上較國外有一定差距。因此，研究適合TMHQ工業化生產的工藝具有較大的應用價值和較廣闊的市場前景。

TMHQ的合成工藝在國內外已有多種報道，較早的合成工藝以偏三甲苯為原料［3］，先將偏三甲苯氧化為2，3，5-三甲基苯醌(TMBQ)，隨后還原得TMHQ，但該法因收率偏低無法實現大規模工業生產。另一種早期的合成工藝以均三甲酚為原料［4］，在強堿環境下加壓氧氣氧化均三甲酚為4-羥基-2，4，6-三甲基-2，5-環己二烯酮(TMCH)，然后在250℃下進行TMCH甲基轉位，還原得TMHQ，收率可達47%(以原料均三甲酚記)。雖然均三甲酚法工藝簡單，但是由于原料價格較貴，限制了該工藝的進一步應用。目前，偏三甲苯法與均三甲酚法因收率、成本等問題已逐漸被淘汰，取而代之的是較為先進的TMP法與異佛爾酮法。

1 TMP氧化還原法

TMP法以TMP(2，3，6-三甲基苯酚)為原料，經過氧化得到TMBQ，再經還原制得TMHQ，合成路線如圖1。此法由于工藝過程相對簡單，原料來源較豐富，TMP的轉化率和TMHQ的收率均較高，便于規模化生產，因而得到了廣泛的研究［5］。

圖1 TMP氧化還原法合成路線

TMP法的關鍵步驟是TMP的氧化。由于氧化劑、溶劑和催化劑對氧化反應的速率、轉化率以及產品收率都有較大影響，因此，如何提高氧化反應的收率成為目前研究的熱點。

1.1 氧化反應研究進展

在實驗室研究和實際生產中，多以過氧化物或氧氣為氧化劑，各種不同方法的區別在催化劑的應用上，根據催化劑的有無與類型可分為無催化劑氧化法、均相催化氧化法以及非均相催化氧化法。

1.1.1 無催化劑氧化法

錢東［6］等利用新的氧化劑體系——醋酸/過氧化氫/鹽酸，通過直接氧化法合成得到純度大于98%的TMHQ。在氧化反應中，以石油醚為溶劑，反應物料醋酸、過氧化氫、鹽酸與TMP的物質的量比為6.5:6.5:2.5:1，在回流狀態下反應1～1.5h，TMHQ的收率為54.6%。亦可以MnO2-H2SO4混合物為氧化劑［7］，通過直接氧化法合成得到TMHQ。比較理想的工藝條件是:H2SO4的含量控制在30%～40%，n(TMP):n(二氧化錳)=1:2，在約65℃反應3h，TMHQ的收率為60.8%。

該類方法使用具有腐蝕性的強質子酸，兩步總收率較為可觀，但強酸用量較大會造成反應體系體積過大、單一批次產能較低且嚴重腐蝕設備，故不能成為較完善的工業生產方案。

1.1.2 均相催化氧化法

近幾年來，相繼報道出多種新型催化劑，旨在節省試劑，避免設備的腐蝕損壞。均相催化中催化劑與原料同處于均一物相，活性中心比較均一，選擇性較高，反應動力學一般不復雜。

均相催化劑一般是簡單的無機鹽，需要在助催化劑存在下才能發揮催化作用。M?ller K等使用FeCl3·6H2O為主催化劑［8］，吡啶-2，6-二羧酸和芐胺為助催化劑，以雙氧水氧化TMP，轉化率大于99%，TMBQ收率79%。

Sun H J［9］等使用催化量的CuCl2，咪唑鎓鹽類離子液體為助催化劑，氧氣為氧化劑，收率達到86%，并提出了較為全面的氧化機理(圖2)。

首先，酚取代氯原子，經過自旋離域形成酚鹽自由基;三線態分子氧進攻酚羥基對位形成過氧自由基;隨后一價銅化合物進攻過氧基團，通過質子介導的消除，銅簇化合物可以不斷再生成為電子受體，同時生成產物TMBQ。

王憲沛［10］等研究發現催化劑MnCl2的用量為TMP物質的量的10%，助催化劑離子液體1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽用量為TMP物質的量的20%，直接通入空氣，以其中的氧氣為氧化劑，在80℃反應4h，轉化率100%，選擇性92.6%。

1.1.3 非均相催化法

均相催化劑有難以分離、回收和再生的缺點，并且產品易被催化劑污染。將具有催化活性的金屬類化合物通過共價鍵負載到無機或有機載體上(例如SAB-15［11］、MNL-101［12］)，所得非均相催化劑既具有均相催化劑活性高、選擇性好的優點，又具有易于分離、能夠循環使用的優點優勢，部分載體例如干凝膠［13］甚至可以使催化劑在無溶劑情況下發揮作用。

圖2 CuCl2催化機理

Trukhan N N等使用含金屬鈦的介孔中間相硅酸鹽催化劑［14］，金屬鈦的含量在1.5%～2%(質量分數)，TMBQ選擇性86%，TMP轉化率100%，顯示出鈦催化的高活性。

Trubitsyna T A等使用金屬鈦單取代的雜多酸催化氧化TMP［15］，發現TMP與催化劑的物質的量比對控制產物組成至關重要。TMP與催化劑物質的量比為2:1時，聯苯酚(BP)收率達到90%，而當TMP與催化劑物質的量比為1:2時，TMBQ收率達到90%。文章猜測該條件下TMP氧化以自由基反應進行，自由基鏈引發首先要生成酚氧自由基，酚氧自由基在催化位點相對不足時，多發生二聚形成BP，在催化位點相對足夠時，酚氧自由基繼續自由基鏈式反應，二聚化副反應有所降低。

為了解TMP氧化的影響因素，從而有針對性地設計高選擇性催化劑進行催化氧化，避免副產物的生成，研究人員對TMP的氧化機理做了深入探討。金屬類非均相催化劑應用于苯酚到苯醌的氧化通常被認為有兩種機理，一種是涉及雙電子路徑的異裂機理，另一種是涉及酚氧自由基形成的均裂機理。當以親水介孔鈦硅材料或鈦取代的雜多酸鹽為催化劑［16-17］，雙氧水為氧化劑時，氧化反應以均裂機理進行;當使用TS-1或TS-2微孔鈦硅催化劑時［18］，反應以異裂方式進行。

Kholdeeva O A等合成了多種鈦硅催化劑［19］，分別將二氯二茂鈦、酒石酸二乙基鈦、過氧鈦復合物連接在二氧化硅材料表面，制得具有單一鈦核、雙核以及四核的非均相催化劑，并對金屬鈦介導的催化原理做了深入的研究。對于單核催化劑而言，鈦活性中心表面含鈦量對產物的選擇性有很大影響。鈦活性中心表面含鈦量范圍在0.6～1.0/nm2，TMP主要轉化為TMBQ，若含鈦量小于0.6/nm2，產物則是TMBQ以及TMP二聚體。雙核以及四核催化劑與單核催化劑情況不同，活性中心含鈦量的減少對產物的選擇性并沒有影響。本文從反應機理上解釋了雙核鈦催化二聚副反應較少的原因，見圖3。

首先，雙鈦核活性位點吸附兩分子過氧化氫，形成兩個位置極為接近的過氧鈦基團。一個TMP分子被兩個毗鄰的過氧鈦基團吸附，與第一個過氧鈦基團作用形成酚氧自由基，然后被第二個過氧鈦基團迅速氧化為TMBQ，因此酚氧自由基的C—C與C—O偶聯副產物大大降低，這也是雙核鈦催化劑性能優于單核鈦催化劑的原因。

另一種與金屬鈦催化不同的是酞菁鐵的異裂機理催化。Zalomaeva O V等以酞菁鐵作為催化劑［20］，過氧叔丁醇為氧化劑，三甲基苯醌收率達到80%。通過GC-MS及1H NMR方法確定了此催化條件下氧化反應的各類副產物。相對于鈦硅分子篩—H2O2體系，C—C偶聯以及C—O偶聯副產物大大減少。本文根據實驗結果提出了異裂機理假說，見圖4。

圖3 鈦催化機理

第一步是酚與雙鐵酞菁配位，酚鹽復合物A結合BuOO—形成中間體B，B可以進行O—O鍵的均裂或異裂。然而，加入自由基捕獲劑的EPR實驗未顯示自由基的明顯信號，并且反應動力學實驗表明加入自由基捕獲劑對TMP的消耗和TMBQ的生成都沒有顯著影響，因此中間體B的過氧鍵發生均裂的可能性不大。B的O—O鍵異裂生成C，由于兩個鐵原子間電子的離域，C主要以D形式存在。中間體D分子內發生第一次單電子轉移形成自由基中間體E，隨后發生第二次電子轉移，形成陽離子中間體F，BuOO—進攻正電中心構成中間體G。Fe—O配位鍵斷裂，苯環結構脫離酞菁鐵形成H，在反應條件下H并不穩定，會很快生成TMBQ。由于異裂反應機理中沒有形成酚氧自由基，也就避免了酚氧自由基的C—O與C—C偶聯副反應的發生。

非均相催化劑固然有諸多優勢，但其存在的較大缺點是水解穩定性差，并且活性會在首次催化后急劇下降。對此，研究人員做了大量工作來解決穩定性問題［21］，一些穩定性較好的材料(例如TS-1，Ti-MMM-1、Ti-MMM-2等)相繼被報道出來。Ti-MMM-2催化劑結合了高活性與高穩定性，但是對TMBQ的選擇性未超過80%，因此還未形成商業競爭力。

在TMP氧化反應中使用催化劑，要綜合轉化率、選擇性、催化劑穩定性與循環利用次數、成本等多種因素，雖然迄今還未有一種催化劑可以兼顧所有因素，但可以肯定的是，TMP的非均相催化氧化具有非常廣闊的商業前景。

1.2 還原反應研究進展

相對而言，TMBQ的還原反應較容易實現，其生產方法主要有兩類，即化學還原法和催化加氫還原法。

化學還原法即保險粉還原法，朱志慶等［22］使用保險粉水溶液作為還原劑，于40～60℃保溫反應，并添加抗壞血酸抗氧化劑，防止TMHQ在后處理過程中氧化，最終TMHQ純度大于99%，收率95%以上。使用保險粉的優點是后處理簡便、收率高;但保險粉的消耗量較大，成本較高。

圖4 酞菁鐵催化機理

催化加氫還原法使用價格便宜的氫氣，輔以少量催化劑，實現TMBQ高效還原。鈀碳作為常用的高效加氫還原劑，在還原TMBQ中也能發揮很好的效果。張發香等［23］采用5%鈀碳為催化劑，乙酸乙酯為溶劑，控制反應壓力0.2～1.0MPa進行氫化還原。最終TMHQ含量達到99.4%。

雷尼鎳以及貴金屬鈀、鉑是比較常用的高效催化劑，已有文獻報道使用這類催化劑可以催化還原TMBQ，得到高收率的TMHQ。

Mukhopadhyay S等使用雷尼鎳作為催化劑［24］，氫氣壓力3.5MPa，溫度110℃，轉化率與選擇性均能達到100%。

Tomoyuki Y等使用硅鋁負載金屬鉑［25］，40℃常壓氫氣環境下反應，轉化率100%，選擇性99.9%，TMHQ純度大于99%。首次使用催化劑，26min即可完成反應;當催化劑循環次數增多，催化劑活性下降，在循環至第120次時，需要延長反應時間至116min。

楊新禮等［26］采用Pt-Re/Al2O3和Pt-Pd/Al2O3兩種雙金屬催化劑，通過固定床連續工藝，由TMBQ還原得到高收率的TMHQ，并與Pt/Al2O3和Pd/Al2O3催化劑進行了性能比較。結果表明，Pt-Pd/Al2O3催化劑具有較高的初選擇性;同時，隨著TMBQ空速的提高，Pt-Pd/Al2O3初活性的下降幅度小于Pt/Al2O3和Pd/Al2O3初活性的下降幅度。

2 TMP羥基化法

TMHQ傳統的合成方法普遍采用的是氧化還原路線，即先氧化后還原的步驟，實踐證明氧化反應較難有效控制，副產物較多，難以達到很高的收率，制約了總收率的提高。近幾年來有研究人員打破傳統，拋棄氧化還原的思路，應用其他的化學反應替代氧化還原，甚至實現一步成TMHQ。這些新方法雖未實現工業化生產，但其獨特的思路為TMHQ生產開辟了一條新道路。

2.1 達金/達夫反應法

不同于傳統的先氧化再還原的方法，Kadam S H等使用了全新的路線方法［27］，通過達夫反應合成4-羥基-2，3，5-三甲基苯甲醛，再經達金反應得到TMHQ(圖5)。達夫反應步驟收率最高可達80%，但需要消耗大量六亞甲基四胺以及需要較高溫度;達金反應步驟最高收率可達85%。

圖5 達夫/達金反應路線

2.2 TMP直接羥基化

通過在TMP對位直接羥基化合成TMHQ是非常大膽而且非常具有挑戰性的工作。但在芳香環上引入羥基存在一定難度，實驗室中傳統方案是先引入氨基，再做成重氮鹽，酸性條件下水解引入羥基，但這種方案步驟繁瑣，收率低，難以實現工業化生產。近幾年來已相繼報道出不少TMP直接羥基化的研究，這些方法大多需要使用催化劑。

Meng X等使用Cu2(OH)PO4作為羥基化催化劑［28］，雙氧水作為氧化劑，反應主產物是TMBQ與TMHQ，且對TMHQ的選擇性高于TMBQ。當反應在空氣中進行，TMHQ選擇性達到72.2%;當反應在氮氣保護下進行，削弱了TMBQ的氧化，TMHQ選擇性可提高到94.7%。

朱虹等［29］采用共沉淀法與檸檬酸法合成了鐵酸鎂，并用X射線衍射和紅外光譜等對不同樣品進行了表征。以三甲基苯酚為原料，鐵酸鎂為催化劑，雙氧水為氧化劑，實現了一步羥化為三甲基對苯二酚。文章詳細考察了催化劑、溫度、溶劑和雙氧水等因素對該反應體系的影響。結果表明，鐵酸鎂具有較好的羥基化催化效果，且催化性能強于常用的羥化催化劑鈦硅分子篩等。

Matveeva O以二氧化硅、三氧化二鋁、polymers MN-100、Sepabeads EC-HA等材料作為載體［30］，將辣根過氧化物酶固定化，使得TMP轉化率高達95%，選擇性達到98%。此研究首次將酶催化應用到TMHQ的制備中，且取得了很好的效果。酶催化相對于金屬絡合物催化不僅選擇性高，而且不會造成污染，但是生物酶高昂的價格與苛刻的使用環境限制了酶催化的工業化進程。

3 異佛爾酮法

異佛爾酮法首先由丙酮聚合為α-異佛爾酮(α-IP)，α-異佛爾酮可異構化為β-異佛爾酮(β-IP)，兩種異構體均可氧化為茶香酮(KIP)，茶香酮重排酰化后得到二乙酸三甲基氫醌酯(DA-TMHQ)，隨后水解得TMHQ(圖6)。由丙酮縮合制備α-異佛爾酮大多在使用催化劑以及一定壓力溫度條件下進行，其工藝條件相對成熟;工藝路線中較為關鍵的步驟是異佛爾酮的氧化以及茶香酮的重排酰化。

3.1 異佛爾酮氧化

異佛爾酮的氧化路線分為間接氧化與直接氧化兩種，第一條間接氧化路線首先由α-異佛爾酮異構化為β-異佛爾酮，然后氧化β-異佛爾酮制得KIP;第二條路線為直接氧化α-異佛爾酮制備KIP。

圖6 異佛爾酮法合成路線

α-異佛爾酮的分子結構中存在共軛效應，導致其穩定性較好，反應活性較低，并使α-異佛爾酮異構化為β-異佛爾酮的過程需要很高的溫度，且轉化率低;此外，α-異佛爾酮的傳統催化氧化基本采用含金屬催化反應體系，易對環境造成污染。由于以上因素限制了間接氧化法的推廣應用，因此直接氧化α-異佛爾酮制備KIP具有更大的發展前景。

Kishore［31］等應用共沉淀技術合成出鋁碳酸鎂擔載銅、鈷、鐵固相催化劑，通過X射線粉末衍射及熱分析確證了鋁碳酸鎂的分層網絡結構，實驗表明鋁碳酸鎂擔載金屬鐵催化活性最好，α-異佛爾酮轉化率達到74%，對KIP的選擇性能達到100%。

BAO J Q［32］等首次使用I2作為催化劑，光照5h，條件優化后的結果顯示當I2物質的量分數為15%時，α-異佛爾酮轉化率達到70.2%，茶香酮選擇性達到82.6%。

Wang C M［33］等使用N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(NHPI)在氧氣環境下催化α-異佛爾酮氧化為茶香酮，避開了α-異佛爾酮異構化為β-異佛爾酮的步驟。該氧化反應在無共催化劑存在的條件下于60℃反應10h即可。與傳統高溫氧化α-異佛爾酮的方法不同，NHPI易回收利用，且催化活性損失很小。該方法轉化率較低，只有39%;當使用CuCl2輔助催化［34］，可將氧化反應的轉化率提高至91.3%，選擇性提高到81%。

金屬催化劑涉及一系列催化劑的制備與表征，而NHPI結構簡單可以直接購得，價格便宜，且不存在重金屬污染的問題，相比金屬催化劑具有很大優勢。

3.2 茶香酮重排酰化

常用的方法是茶香酮與乙酸酐在質子酸或路易斯酸催化下完成，所采用的酸從最初的硫酸、鹽酸等，再到后來的氯磺酸、三氟甲基磺酸，收率雖逐步提高，但這些方法需要消耗大量酸，對設備腐蝕嚴重，甚至還會產生二氧化硫等有毒氣體。

維爾納·邦拉蒂［35］采用三價銦鹽(例如三氯化銦、三氟甲烷磺酸銦)作為催化劑，雖然避免了酸腐蝕，異佛爾酮轉化率提高到100%，但銦鹽高昂的價格與易造成重金屬污染限制了其應用。

李浩然等使用酸性離子液體為催化劑［36］，其特點是在水中具有較好溶解度，從而可以用水洗的方式將其從反應體系中分離。由于此類酸性離子液體幾乎沒有蒸氣壓，熱穩定性好，因此在蒸餾催化劑水溶液時這些催化劑毫無損失，最終KIP轉化率達到65.8%，DA-TMHQ選擇性達到89.5%。

α-異佛爾酮的共軛結構導致分子穩定性較高，曾慶宇［37］等通過改變α-異佛爾酮的分子結構以提高其反應活性，即以α-異佛爾酮為原料，與醋酸酐以及雜多酸類催化劑和空氣反應生成酮基異佛爾酮的單酯化產物，在強酸性催化劑及酰化劑存在下反應得到DA-TMHQ，收率72.8%。

4 結論與展望

近年來，維生素E的市場需求量持續增加，使維生素E及其相關化工產品的生產面臨前所未有的機遇與挑戰。目前國內外已經普遍采用TMP法與異佛爾酮法制備TMHQ，工藝較先進。

雖然工藝路線趨于成熟，但繼續研究縮短反應步驟仍然是工藝改進的重點。例如TMP的直接羥基化，代替原來的氧化與還原反應，以及異佛爾酮直接氧化，避開由α-異佛爾酮到β-異佛爾酮的異構化，能大大降低原料與設備成本，簡化操作工序。以上兩種方式在反應機理層面已被證明是可行的，目前還處于實驗室研究階段，離工業化生產還有一段距離。

另外，科研工作者對原有工藝改進從未間斷過。人們對原有TMHQ合成工藝的改進重點集中在各類催化劑的應用上，尤其是在TMP氧化為TMBQ以及異佛爾酮氧化為KIP的反應中應用催化劑。由于氧化反應條件不易控制，反應過程中副產物較多，相應收率降低，應用催化劑的高選擇性意在最大限度降低副產物的生成，提高收率。同時催化劑可回收重復利用，在成本控制方面有很大優勢。目前已投入應用的催化劑多以金屬類催化劑為主，在延長催化劑壽命、降低重金屬污染等方面還有待提高，因此發展節能高效的環境友好型催化劑是一項充滿挑戰又蘊含巨大市場價值的工作。

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