生物類黃酮抗癌作用研究綜述

程歡歡 劉曉平 陳 紅 姜文清 黃俊華

皖南醫(yī)學(xué)院 1 臨床醫(yī)學(xué)院 2 藥學(xué)院，安徽省蕪湖市 241002

在國(guó)內(nèi)外癌癥是死亡率很高的重大疾病之一，因此癌癥的預(yù)防和治療備受關(guān)注。各種流行病學(xué)研究表明類黃酮不僅在植物自身的生長(zhǎng)、發(fā)育、抗逆境脅迫等多種生物進(jìn)程中發(fā)揮著重要作用；同時(shí)也因其高效的抗氧化、清除自由基的能力而對(duì)人類的健康具有多種保健與藥用功能，如防止衰老、抗癌、保護(hù)心血管系統(tǒng)和肝臟、預(yù)防心血管疾病等。類黃酮是一類以C6－C3－C6為基本結(jié)構(gòu)或具有苯基苯并吡喃（phenylbenzopyran）結(jié)構(gòu)的植物次生代謝物，廣泛存在于常見(jiàn)的水果和蔬菜中。常見(jiàn)的類黃酮可被分為查爾酮、黃酮、黃酮醇、黃烷醇、黃烷酮、花青素以及異黃酮等幾類［2］。流行病學(xué)研究表明綠色或黑色的茶飲中類黃酮能降低血膽固醇濃度及血液的壓力，從而保護(hù)心血管。黃酮類化合物還通過(guò)充當(dāng)食用香料、著色劑和抗氧化劑，從而影響腫瘤的質(zhì)量和穩(wěn)定性。在漿果中含有的類黃酮可能對(duì)帕金森病有積極影響，也可能有助于改善中老年人的生活質(zhì)量［3］。因此，生物類黃酮抗癌作用機(jī)制的研究對(duì)人類疾病具有重大意義。

1 類黃酮通過(guò)抗氧化作用清除自由基

自由基系含有未成對(duì)電子的原子、原子團(tuán)或分子。自由基在體內(nèi)過(guò)多積累，可引起癌癥、衰老、炎癥、創(chuàng)傷、心血管等多種疾病。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤組織中，超氧離子歧化酶活性缺失，會(huì)使組織中的自由基濃度增加；自由基可以給金屬離子提供電子，改變它的氧化還原狀態(tài)，從而影響以金屬作輔助因子的氧化還原反應(yīng)；羥自由基可以抑制腺苷酸化酶而激活鳥甘酸化酶，改變細(xì)胞內(nèi)CAMP和CGMP的濃度，促使細(xì)胞的異常增殖；另一方面，不飽和脂肪酸氧化形成的脂質(zhì)過(guò)氧化物對(duì)細(xì)胞的損傷，也與腫瘤的發(fā)生有關(guān)［4］。郭海潔研究發(fā)現(xiàn)子宮頸癌、卵巢癌、子宮肌瘤組織及血清中有明顯的自由基代謝紊亂，而且良惡性腫瘤有明顯差異，并且隨著腫瘤惡性程度的變化，自由基也呈現(xiàn)規(guī)律性變化［5］。與此同時(shí)，也有大量研究表明類黃酮具有很強(qiáng)的抗氧化、清除自由基的能力。類黃酮，又稱黃酮類化合物，是植物中重要的一類次生代謝產(chǎn)物，存在于水果、蔬菜、豆類和茶葉等許多食源性植物中。楊志剛等提取常熟黑米類黃酮，通過(guò)測(cè)定常熟黑米類黃酮對(duì)DPPH自由基、羥自由基（·OH）、超氧陰離子自由基（O－2）的清除作用，研究其抗氧化活性。結(jié)果表明：常熟黑米類黃酮最佳提取工藝條件為料液比1∶60（g／ml）、乙醇體積分?jǐn)?shù)60%、超聲功率288W、浸提溫度50℃、浸提時(shí)間40min，在此條件下提取率為1.415%。常熟黑米類黃酮表現(xiàn)出較好的抗氧化活性，且與質(zhì)量濃度呈正相關(guān)，但抗氧化能力小于VitC，是一種很好的天然抗氧化劑［6］。Chantarudee等［7］研究表明蜂花粉具有很強(qiáng)的自由基清除能力，而黃酮類化合物是其主要的活性化合物。

2 類黃酮抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)

癌細(xì)胞是一種由正常體細(xì)胞基因突變產(chǎn)生的惡性增殖細(xì)胞。生物類黃酮能直接作用于多種癌細(xì)胞，抑制其增殖、生長(zhǎng)發(fā)育或誘導(dǎo)其凋亡，從而發(fā)揮抗癌作用。據(jù)研究表明，甲基化黃酮類化合物能夠抑制白血病HL60細(xì)胞的增殖［8］。Dongqing zhang等人通過(guò)PI染色、膜聯(lián)蛋白V／PI雙染色和逆轉(zhuǎn)錄—聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)等技術(shù)，研究黃芩和毛蕊異黃酮是否影響人紅白血病細(xì)胞株K562的凋亡和增殖周期。結(jié)果表明，這兩種黃酮類物質(zhì)可以抑制K562的增殖而不能誘導(dǎo)其凋亡［9］。黃酮類化合物能在不促使人類正常星形膠質(zhì)細(xì)胞凋亡的前提下促使人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤T98G和U8MG細(xì)胞凋亡［10］。另外常見(jiàn)的黃酮類化合物（木犀草素）對(duì)人體存在多種有益作用，其中之一便是抗癌作用，它可以防止致癌物質(zhì)代謝活化，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞周期進(jìn)程和抑制生長(zhǎng)因子受體介導(dǎo)的細(xì)胞增殖信號(hào)的傳導(dǎo)等多個(gè)過(guò)程［11］。同時(shí)許多類黃酮還可以通過(guò)線粒體途徑誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡作用。黃芩的代表性成分是黃酮類化合物，包括黃芩苷、黃芩素、漢黃芩。研究表明，從黃芩中提取的這些黃酮類化合物可通過(guò)線粒體途徑誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，而線粒體細(xì)胞死亡通路主要是由bcl－2家族蛋白、抗凋亡和凋亡蛋白調(diào)控的小分子介導(dǎo)的［12］。類黃酮類化合物還可以通過(guò)多種酶或蛋白途徑起到抗癌作用。Shashank kumar關(guān)于類黃酮生物活性的概述中提到，酪氨酸酶蛋白酶是位于細(xì)胞膜表面的參與細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)傳導(dǎo)的一類蛋白質(zhì)，目前學(xué)術(shù)界認(rèn)為酪氨酸酶蛋白酶的表達(dá)與肺癌的發(fā)生有著密切的關(guān)聯(lián)。槲皮素是一種類黃酮類化合物，它也是第一次被用于人體去抑制酪氨酸酶蛋白酶的表達(dá)。另外，熱休克蛋白可以使人體的p53基因發(fā)生復(fù)雜的突變，使人體細(xì)胞繞開(kāi)正常的細(xì)胞周期，這對(duì)癌癥的發(fā)生具有重要作用。目前已知，類黃酮化合物可以抑制多個(gè)惡性細(xì)胞系，包括乳腺癌、白血病和結(jié)腸癌［3］。

3 抗致癌因子

人類的居住環(huán)境和飲食中難免會(huì)含有一些潛在致癌因子，就人體本身而言，生理上本就攜帶有原癌基因，同時(shí)也含有抑癌基因，腫瘤的發(fā)生與原癌基因的激活和（或）抑癌基因的失活有重要聯(lián)系，故對(duì)抗致癌因子能有效預(yù)防腫瘤的生成。而類黃酮就具有此功能，它廣泛存在于水果、蔬菜、芳香植物、中藥材、茶葉、紅酒等中。據(jù)報(bào)道，細(xì)胞色素 P－450（CYP）酶抑制劑在乳腺癌、前列腺癌的治療中扮演著重要角色，為以后相關(guān)藥物的開(kāi)發(fā)提供了新思路［13］。另外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，生物類黃酮通過(guò)抑制細(xì)胞色素P－450酶的活性，從而阻止了致癌物質(zhì)多環(huán)芳烴的激活，從而達(dá)到抑癌防癌作用，降低了大腸癌的發(fā)生幾率［14］。據(jù)研究，槲皮素是一種多羥基黃酮類化合物，能有效地誘導(dǎo)微粒體芳香烴羥化酶和苯并芘等致癌物質(zhì)通過(guò)羥化和水解失去致癌活性，從而達(dá)到抗癌目的。除此之外，類黃酮的抗致癌因子作用與其抗自由基作用有關(guān)，因人體內(nèi)許多致癌物在具有致癌活性之前必須經(jīng)過(guò)活化，通常是形成自由基，以自由基形式去損傷DNA而導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生癌變［15］。

4 抑制血管生成

血液中含豐富的營(yíng)養(yǎng)成分，不僅促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)而且血液的流動(dòng)性可使惡性腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。故腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移離不開(kāi)血管，而血管生成又受到血管生成促進(jìn)因子和血管生成抑制因子的共同調(diào)節(jié)。Pratheeshkumar等研究表明木犀草素通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2介導(dǎo)的血管生成從而抑制人類前列腺腫瘤的生長(zhǎng)［16］。王毓煒等研究發(fā)現(xiàn)柑橘類黃酮諾必擂停對(duì)K562裸鼠移植瘤有抑制作用，通過(guò)構(gòu)建K562裸鼠移植瘤模型，研究其在抑制腫瘤血管生成方面的作用與機(jī)制，結(jié)果表明諾必擂停可顯著抑制K562裸鼠移植瘤的生長(zhǎng)，能顯著降低腫瘤組織內(nèi)微血管生成，抑制VEGF的表達(dá)，同時(shí)抑制CAM 血管新生［17］。

5 提高機(jī)體免疫力

免疫是人體的一種生理功能，指機(jī)體識(shí)別“自己”與“非己”，并排除“非己”的能力。姜義寶等研究表明紅車軸草異黃酮能夠影響免疫球蛋白的分泌，他們選用180羽1日齡AA肉仔雞分成3組，即對(duì)照組、處理Ⅰ組、處理Ⅱ組，分別飼喂基礎(chǔ)日糧、基礎(chǔ)日糧＋紅車軸草異黃酮（10mg／kg）、基礎(chǔ)日糧＋紅車軸草異黃酮（20mg／kg）。結(jié)果表明：處理組的肉雞日增重和免疫器官指數(shù)均高于對(duì)照組，飼喂21d后，處理組血清IgM的含量顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），49d后，處理Ⅱ組肉雞血清IgG含量顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）；從而證實(shí)了紅車軸草異黃酮能夠增強(qiáng)機(jī)體的體液免疫，有利于動(dòng)物抵抗外界不良刺激，減少疾病的發(fā)生，降低死亡率［18］。朱英環(huán)等發(fā)現(xiàn)：余甘子總酚酸和總黃酮對(duì)肝臟腫瘤細(xì)胞增殖有明顯的抑制作用，并且能增強(qiáng)機(jī)體特異性免疫功能和非特異性免疫功能的作用［19］。免疫力的增強(qiáng)可以預(yù)防和清除癌細(xì)胞。

隨著社會(huì)的發(fā)展，人們飲食習(xí)慣和生活模式不斷改變，癌癥正嚴(yán)重威脅著人類健康。而類黃酮物質(zhì)來(lái)源廣泛，種類繁多，抗癌活性強(qiáng)。因此生物類黃酮抗癌作用機(jī)制成為研究領(lǐng)域的一大熱點(diǎn)，對(duì)此機(jī)制的深入研究，有利于綜合評(píng)估類黃酮預(yù)防和治療癌癥的效果，加速生物類黃酮資源開(kāi)發(fā)與利用，為開(kāi)展后續(xù)多種藥品的開(kāi)發(fā)提供理論基礎(chǔ)。目前，在該領(lǐng)域還有以下問(wèn)題值得深入研究：（1）尋找最佳的提取方法，以提高提取物中生物類黃酮的純度。（2）類黃酮提取物中是否存在影響其抗癌作用的其他物質(zhì)。（3）比較不同濃度下類黃酮提取物的抗癌效果。

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