從“腦-肝-血管”軸初步探討肝藏血、主疏泄的機制*

寇冠軍，鄭偕扣，徐　強，王保和

·綜述·

從“腦-肝-血管”軸初步探討肝藏血、主疏泄的機制*

寇冠軍1，鄭偕扣2，徐強2，王保和2

（1.天津中醫(yī)藥大學，天津300193；2.天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，天津300150）

“肝藏血，主疏泄”是中醫(yī)藏象學說的重要內容，在中醫(yī)辨證論治諸多疾病中應用廣泛，尤其在高血壓病的從肝論治方面。然其調節(jié)血壓、調節(jié)肝血流的具體機制，調節(jié)血壓血流的途徑、部位等尚不甚明確。收集國內外相關文獻，從“腦-肝-血管”軸的角度，基于肝血管和生理、神經支配等方面，初步探討其“藏血、主疏泄”的機制，及兩者之間的關系，為今后相關深入基礎機制研究提供思路。

腦-肝-血管軸；肝藏血主疏泄；機制

肝藏血指肝有貯藏血液，調節(jié)血量及防止出血的功能。肝主疏泄，目前認為包括調暢氣機、促進全身氣血水液運行、促進脾胃消化、膽汁的分泌和調暢情志等，涉及到情志、血液循環(huán)、消化、生殖等4個不同方面。肝藏血與腦有密切聯(lián)系，《靈樞·經脈》載:“肝足厥陰之脈，起于大指叢毛之際……連目系，上出額，與督脈會于巔。”從經脈的角度說明肝與腦有密切聯(lián)系。

1982年在意大利Serono［1］召開的首屆內分泌與肝臟專題討論會上，提出了“下丘腦-垂體-肝軸”的新概念，并把肝臟視為使激素和其他細胞調節(jié)因子成為統(tǒng)一的一個重要部位。肝發(fā)揮藏血、主疏泄的生理功能必須通過一定途徑和機制作用于外周效應器官才能實現(xiàn)。肝臟是人體一個大的內分泌腺，病理狀態(tài)下的肝血流量異常受血管、神經、神經遞質等諸多因素的調控［2］。基于此，筆者嘗試從“腦-肝-血管”軸的角度探討中醫(yī)“肝藏血、主疏泄”的可能機制，為深入研究提供參考。

1　肝的神經支配和血管分布

1.1神經支配肝臟神經可以分為肝周圍神經和肝內神經。其中周圍的神經分布包括：T7-9交感神經發(fā)出的分支，延髓發(fā)出的左右迷走神經和右側膈神經的分支［3］。肝匯管區(qū)的神經纖維分布較密集，常與肝動脈、門靜脈分支血管緊密伴行；肝匯管區(qū)、肝小葉、狄氏間隙（Disse’s間隙），肝實質細胞間等均有神經纖維的存在［4］。肝內神經通過與肝門靜脈和肝動脈的分支血管并行，并終止于平滑肌細胞，進而支配肝臟的血管。

1.2血管分布及調節(jié)肝血管系統(tǒng)具有高容量、低灌注壓的特點。肝內微血管系統(tǒng)包括小門靜脈、肝小動脈、肝竇、中央靜脈、淋巴管等。張俊杰等［5］提出從解剖上存在肝動脈、門靜脈直接吻合支，并對調節(jié)終末血管內的血壓、血流有重要意義。交感神經是肝內主要神經，主要分布于匯管區(qū)血管周圍。刺激交感神經后，肝動脈血流增加，門靜脈血流減少；而迷走神經對肝血流量無張力性影響。交感神經或腎上腺素能神經，可使門脈收縮，壓力提高，但基本不影響其血流量。副交感神經此類作用則很小［2］。故終末小門靜脈和終末肝小靜脈平滑肌的收縮被認為分別構成了竇前和竇后的主要阻力的解剖位點。而肝板和肝血竇的微結構即決定了肝血竇的貯血能力有限，在此狹小結構內，不能通過擴張血管本身或增加血管壁通透性來緩沖體液過多的壓力［6］。

2　上游調節(jié)通路

有研究表明［7］：肝藏血、主疏泄的調控高級中樞涉及腦邊緣葉，海馬、丘腦、下丘腦等。肝臟的交感神經遞質主要是去甲腎上腺素和神經肽Y，副交感神經系統(tǒng)的遞質主要是乙酰膽堿。交感神經遞質去甲腎上腺素能活化肝細胞核轉錄因子（NF-κB），從而誘導分泌細胞因子。已證實，一些細胞因子，如白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，細胞黏附分子，組織因子及誘生型一氧化氮合酶等基因均含有κB位點，刺激下丘腦中間部和后部，肝動脈阻力將增加，刺激下丘腦的大部分區(qū)域，門靜脈阻力將增加2.5～3倍，刺激下丘腦的交感抑制區(qū)、室旁核和外側核將擴張門靜脈，增加門靜脈血流量；同時，肝臟的交感神經興奮可觸發(fā)肝微循環(huán)血管網的強烈收縮，使血流量減少。交感神經末梢的曲張體非突觸性地釋放去甲腎上腺素，去甲腎上腺素以旁分泌的方式擴散出去，作用于較大距離范圍的血管平滑肌細胞。祖細胞和星狀細胞形成了一個具有神經內分泌特征的細胞區(qū)室，交感神經系統(tǒng)和副交感神經系統(tǒng)都對這個細胞區(qū)室產生影響［8］。

肝實質細胞和非實質細胞［庫普弗細胞（Kupffer細胞）、肝竇內皮細胞等］均受交感神經和副交感神經的支配［4］。調節(jié)肝臟功能的神經分別是自主神經纖維、膽堿能神經，去甲腎上腺素能神經，多巴胺能神經等。大量胰高血糖素可以提高門靜脈血流，但不影響肝動脈，而垂體加壓素可以使腸系膜動脈血流減少，但對肝動脈幾乎無影響。

3　下游調節(jié)通路

3.1調節(jié)血流的肝血管解剖基礎肝內自身有括約肌調節(jié)機制：在竇狀隙入口和出口都有括約肌裝置，入口有入口括約肌，防止逆流；出口括約肌控制由竇狀隙進入中央靜脈的血流速度，將大量的血液滯留在竇狀隙內。中央靜脈匯入小葉間靜脈的入口處，有一個狹窄區(qū)，也具有調節(jié)作用。肝動脈的終末支進入竇狀隙處有動脈括約肌［2］，使其具有一定的調節(jié)肝血流量的功能。這些解剖基礎，為肝藏血、調節(jié)血量提供了依據(jù)。

3.2調節(jié)血流的神經、受體肝血竇由于無平滑肌，因此容易受血管活性物質影響而舒張或收縮，還受肝星狀細胞（HSC）狀態(tài)的影響。有研究證實，大部分肝細胞的腎上腺素能小泡終止于肝竇壁細胞，枯否氏細胞和Disse’s間隙，肝細胞膜上遞質受體主要為α1受體［9］。門靜脈系統(tǒng)（包括肝竇）的血管是受α-腎上腺素能神經末梢支配，神經遞質去甲腎上腺素，其血液循環(huán)主要以α受體調節(jié)機制為主，李紹白等［10］的研究證實主要是α1受體，對兒茶酚胺起作用。肝臟血管處于痙攣狀態(tài)，可導致血流短細與遲緩。國外報道肝星狀細胞具有神經遞質合成酶及腎上腺能受體并能釋放去甲腎上腺素，提出肝星狀細胞是交感神經系統(tǒng)調節(jié)的靶細胞之一。兒茶酚胺通過直接作用于肝卵圓細胞腎上腺能受體而發(fā)揮調節(jié)功能［11-12］。

3.3肝內非實質細胞的調節(jié)肝竇內的肝星狀細胞、內皮細胞是調節(jié)肝血流的細胞因素。肝內血管壁壓力下降主要在肝竇水平。肝竇內皮細胞（LSEC）具有物質轉運、吞噬、抗原提呈、免疫耐受等功能，是肝內非實質細胞的主要細胞群［13］。LSEC通過腺苷A2型受體的興奮作用產生大量一氧化氮（NO）［14］。激活的肝星狀細胞具有收縮性。其收縮性的增強可以增高肝竇血流阻力。內皮素-1（ET-1）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、血管加壓素可誘導肝星狀細胞收縮，其中ET-1作用最強，星形細胞似微血管的外膜細胞，具有收縮特性，控制肝竇的血液灌注。HSC可以表達多種腎上腺素能受體亞型包括α-1B、α-1D、β1、β2引起細胞收縮和舒張。HSC在腎上腺素能神經末梢釋放的去甲腎上腺素的刺激下，分泌前列腺素F2α，在各種刺激下HSC活化，分泌AngII、ET。大鼠貯脂細胞的細胞膜上存在血管活性腸肽的受體。正常大鼠肝組織內ET-1mRNA的表達主要在實質細胞，特別是內皮細胞（SEC）。而NO、前列腺素D和血栓素類，也能分泌氧自由基，TNF-α，血小板激活因子（PAF），白三烯等使肝竇狹窄，部分或完全閉塞，最終引起肝竇微循環(huán)障礙。

4　相關神經遞質、受體及調節(jié)通路

4.1血管內皮細胞生長因子（VEGF） 主要由垂體中濾泡星形細胞產生，能誘導血管生成。ET是內皮細胞合成和釋放的強烈刺激劑，ET也可以通過激活Kupffer細胞合成與釋放ET。實驗證明，肝組織ET濃度與肝竇直徑呈顯著負相關，血漿ET濃度與門脈壓呈顯著正相關，門脈血流量顯著減少。ET由內皮細胞釋放，ET-1為其主要亞型，是很強的縮血管物質，通過下游的G蛋白偶聯(lián)發(fā)揮作用［15］。ET受體兩種亞型中，ETA受體主要介導血管收縮及致有絲分裂作用，ETB受體主要在于穩(wěn)定內皮細胞、清除ET-1、促進NO及前列腺素的釋放等［16］。循環(huán)血中的ET含量處于0.1～7.5 pmol/L，大部分以副泌素的方式，向血管內腔側釋放，有助于維持血管張力。

4.2NONO是一種高度活躍的自由基，有脂溶性容易通過細胞膜，由一氧化氮合酶（NOS）以左旋精氨酸（L-Arg）為底物催化生成，經激活鳥苷酸環(huán)化酶形成環(huán)磷鳥嘌呤核苷（cGMP）累積后，激活幾種依賴于cGMP的細胞內過程、降低細胞內鈣離子（Ca2+）濃度起到松弛血管平滑肌舒張血管［17］。P物質能夠增加血管內皮中 Ca2+濃度［18-19］。三磷酸腺苷（ATP）、二磷酸腺苷（ADP）、P物質、組胺、凝血酶、緩激肽、乙酰膽堿（Ach）、去甲腎上腺素、腎上腺素、血管升壓素、AngⅡ、血流對血管壁的切變應力等，均可刺激血管內皮細胞合成并釋放NO［20］。

4.3P物質P物質的免疫陽性細胞分布于第3腦室側壁、中腦導水管和延髓中央管的室管膜中，P物質的最高濃度在中腦、下丘腦及視前區(qū)，而小腦含量極少。P物質分布在下丘腦和松果體均超過100ng/g濕質量，外周神經中的分布比中樞神經系統(tǒng)低。人的血管內皮細胞也可產生P物質樣活性物質［21］。研究表明P物質不僅是一種神經肽，也是一種傳遞信息、調節(jié)機體反應的重要信使物質，還能調節(jié)垂體內生長激素（GH）、促甲狀腺激素（TSH）和下丘腦中促甲狀腺激素釋放激素（TRH）、生長激素釋放抑制激素（SOM）的分泌［22］，P物質能夠通過增強人臍靜脈血管內皮細胞內的內皮型一氧化氮合成酶（eNOS）的表達來促進NO的分泌，或內皮依賴超極化途徑產生血管擴張作用［23］，血漿P物質部分由肝臟滅活。

而有研究發(fā)現(xiàn)血漿中NO水平與P物質無關［24］。神經受到刺激時，P物質可在中樞端及外周端釋放，與其受體NK-I結合，引起該神經支配區(qū)血管擴張。NK-I受體主要集中在肝竇（主要是HSC）和小靜脈周圍的免疫細胞上。P物質可通過增強血管內皮細胞內eNOS的表達來促進NO的分泌，進而調節(jié)肝臟血管內皮而調節(jié)血流。

4.4神經肽Y神經肽Y有多種亞型，調節(jié)血管的收縮，具有增強AngⅡ、ET、去甲腎上腺素等縮血管物質而抑制舒血管物質的作用［25］。神經肽Y對細胞受體是通過抑制異源性三聚體Gi/o蛋白而被偶聯(lián)。同時神經肽Y也激活L-型鈣通道，這兩種細胞內途徑與神經肽Y的收縮血管途徑有關。海馬上的N-甲基-D-天冬氨酸受體的過度激活，可以抑制神經肽Y的釋放［26］。

4.5一氧化碳（CO） 內源性CO是肝血管阻力的主要調節(jié)者。研究提示星形細胞的收縮可控制肝竇局部的張力。楊樹平等［27］認為：與NO相似，CO經過自身分泌進而運輸?shù)街車Y合可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的亞單位血紅素，使三磷酸鳥苷（GTP）生成cGMP，使IP3的生成減少，活化Ca2+-ATP酶，最終使血管擴張。

5　肝藏血主疏泄與血管軸的聯(lián)系

肝臟的血流量相當于人體總血量的14%，接受25%的心輸出量，成人平均肝血流量為1.5～2.0L/min，當肝臟的交感神經興奮時可引起微循環(huán)血管網的強烈收縮，對機體血容量有調節(jié)作用。H1、H2受體廣泛分布于肝細胞和肝內血管壁，H1受體在肝血管內均勻地分布，組胺調節(jié)肝血流可能與肝靜脈壁上的H2受體有關［28］。這些可以作為肝藏血，調節(jié)血量的佐證。嚴燦等［29］報道肝主疏泄整體上和下丘腦-垂體-腎上腺軸有關，與調節(jié)心理應激過程中多種神經遞質及其合成酶、激素、神經肽等的變化有關。

肝臟是儲藏血液，調暢全身氣機，推動血液和津液運行的一個重要臟器，對五臟六腑的生理活動和病理變化有較大影響［30］。肝疏泄異常可表現(xiàn)為太過、不及兩種狀態(tài)，同時肝藏血隨之出現(xiàn)異常。肝疏泄太過，常表現(xiàn)出肝火上炎、肝陽上亢等，常有血壓升高，面紅目赤，易憤怒等應激表現(xiàn)，此時全身血流受神經激素的調節(jié)而進一步分配，現(xiàn)代醫(yī)學認為下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）是調節(jié)應激系統(tǒng)的關鍵因素，有研究經分析測定原發(fā)性高血壓患者和正常患者血漿NO、ET水平后，指出原發(fā)性高血壓患者存在血管內皮舒縮功能障礙，表現(xiàn)為血漿NO水平降低、ET水平升高［31］。

聯(lián)系臨床高血壓患者多由憤怒，性情急躁等情緒。國內外相關研究證實下丘腦是憤怒調控環(huán)路的中心，前額葉和海馬經過纖維投射到下丘腦，調節(jié)憤怒強度，提出下丘腦、前額葉、海馬可作為研究的首選腦區(qū)，作用于神經-內分泌-免疫網絡，免疫調節(jié)亦有相關作用，其中腦內單胺類神經遞質起極重要作用［32］。

AngⅡ和ET-1被認為與高血壓有密切關系，有報道認為中藥對交感神經-腎上腺素-血管緊張素系統(tǒng)的激活起著良好的調控抑制作用［33］。ET-1、AngⅡ、血管加壓素可誘導肝星狀細胞收縮，而ET-1作用最強。有研究高血壓患者血清中肝細胞生長因子與AngⅡ和ET-1呈明顯正相關［34］；從用藥角度說明肝主疏泄的研究表明［35-36］，中醫(yī)藥治療高血壓多用疏肝法，其中柴胡頻次最高，以柴胡為核心，配伍理氣活血，補血，健脾清熱等藥物。基本方藥多為逍遙散、柴胡舒肝散等，療效顯著。蘇金玲等［37］研究證實中藥五田保肝液可能通過下調討整合素連接激酶、TNF-αmRNA的表達，對大鼠酒精性肝纖維化的發(fā)生發(fā)展起到抑制作用。

當肝疏泄不及時，常表現(xiàn)出情志抑郁，表情淡漠，善太息。有學者［38］提出肝郁氣滯型廣泛性焦慮癥的病機為“肝郁失泄，腦不調神”，鄭開梅等［39］調查487例抑郁證患者證候分布，結果提示肝郁脾虛證、肝郁氣滯證占48.5%，與肝密切相關。有報道促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）在抑郁癥的發(fā)病機制中起著重要作用，內源性阿片肽與HPA關系密切［40］。在使用疏肝類中藥能降低應激導致的大鼠血漿和下丘腦β-內啡肽水平，具體詳細機制不甚明確，可能是中藥復方或單味藥能提高抑郁鼠的ER-α mRNA轉錄水平，使ER-α合成增加而提高其生物效應，進而可能影響及5-羥色胺（5-HT）這一環(huán)節(jié)，升高腦內5-HT含量，起到抗抑郁作用［41-42］。

6　小結

“肝藏血，主疏泄”的機制雖然目前研究很多，但確切機制尚未明確闡述。基于“腦-肝-血管”軸的角度另辟蹊徑，從高級司令部腦邊緣葉、海馬、下丘腦、丘腦等，到下游的神經、遞質、激素、血管受體，肝臟血管、肝臟非實質細胞系統(tǒng)等整體調節(jié)，即下丘腦→垂體（交感抑制區(qū)、室旁核和外側核等）→神經系統(tǒng)（神經遞質及激素如：中樞性CRF、TRH等），交感神經和副交感神經的共同作用下→肝內，神經遞質和肝內神經，肝非實質細胞，肝血竇的通路括約肌調節(jié)→肝血流情況和全身外在表現(xiàn)（癥狀、體征等）。構成了這個復雜的系統(tǒng)。當然并非線性、一一對應的關系，而是復雜的網絡調節(jié)、調控系統(tǒng)。

聯(lián)系中醫(yī)理論，在肝氣郁結、肝火上炎的病理情況下，上述軸的通路從腦、到神經、遞質、通路到肝血管，肝血流，血流阻力等均有不同程度客觀變化。解剖學的肝竇末端括約肌調控血流，下丘腦釋放去甲腎上腺素和神經肽Y，通過交感、副交感神經作用于肝臟的受體，肝星狀細胞、內皮細胞。相關神經遞質如ET、神經肽Y等縮血管物質參與上述過程、NO、內源性CO等則擴張血管。

根據(jù)“司揣內外”、“循證”的思想，或許可以找出突破口，找到客觀的具體的證據(jù)，揭示中醫(yī)基本理論的豐富內涵。本課題組采取觀察高血壓患者眼底血管病變，探討肝火上炎與肝氣郁結不同狀態(tài)下眼底血管、血流等異常表現(xiàn)。結合超聲測量肝動脈、門脈、肝靜脈血流情況，同時參考超聲造影，測量渡越時間等指標，嘗試接近真實地測量不同證型下肝血流情況，為進一步研究提供思路和客觀依據(jù)。

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（本文編輯：滕曉東，高杉）

Prelim inarily investigate themechanism of liver storing blood，controlling conveyance and dispersion based on the“brain-liver-blood vessel”axis

KOUGuan-jun1，ZHENGXie-kou1，XUQiang2，WANGBao-he2
（1.Tianjin University ofTraditionalChineseMedicine，Tianjin 300193，China；2.The Second Affiliated Hospitalof Tianjin University of TraditionalChineseMedicine，Tianjin 300150，Chin a）

“The liver storing blood，controlling conveyance and dispersion”was an important content in tradition Chinesemedicine doctrine of viscera state.This theory was widely used in many diseases which were treated by syndrome differentiation and treatment，especially in terms of hypertension treated from liver.While，the exactmechanism was not clear，including regulate blood pressure，regulate blood flow，and theway，the position.Thispaper collected related literatureathomeand abroad，based on the liverblood vessels and the physiologicaland innervation.Preliminary discussed themechanism of“storing blood，controlling conveyance and dispersion”，and the relationship of them from the perspectiveof“brain-liver-blood vessel”axis.To provide for the relatedmechanism of the basisof deep research in the future.

brain-liver-blood vesselaxis；liver storing controlling conveyanceand dispersion；mechanism

R223.1

A

1672-1519（2015）02-0124-05

10.11656/j.issn.1672-1519.2015.02.16

國家重點基礎研究發(fā)展計劃（973計劃）資助項目（2011CB505104）。

寇冠軍（1985-），男，在讀博士研究生，研究方向為心腦血管疾病中醫(yī)藥防治和中藥臨床評價。

王保和，E-mail：wbh3423@sina.com。

（2014-10-11）