糖尿病腎病的病癥及治療方法進展研究

李錦玉，劉孝猛，李波，李萌

黑龍江省醫院腎內科，黑龍江哈爾濱 150036

近年來，糖尿病的患病率呈現上升的趨勢，然而，由于在治療方法上不斷改善，糖尿病患者的存續時間加長，從而導致腎臟及其并發癥不斷增加。糖尿病腎病（Diabetic Nephropathy,DN）是糖尿病最常見的慢性并發癥，已經逐漸成為面臨的主要問題，一旦腎臟出現持續性蛋白尿，則腎臟病往往沒有逆轉的可能性，患者最終會進入終末期腎衰竭，所以，糖尿病腎病不僅是導致糖尿病患者死亡的主要原因之一，而且也是慢性腎功能衰竭（CRF）的主要原因[1]。研究已經表明，糖尿病患者中有大約30%~40%的患者會出現腎臟損害，而且有部分患者在被診斷為糖尿病的同時就已經存在糖尿病的腎臟損害。目前，對于防治糖尿病腎病尚無有效的方法，但對于糖尿病腎病的治療通常采用中西醫結合能夠有效地抑制蛋白尿，改善腎功能，對病情的進展起到一定的延緩作用。并且通過了解糖尿病腎病的癥狀，能夠發現早期的DN，對預防及治療終末期腎病及腎功能衰竭具有重要的臨床意義[2]。

1 糖尿病腎病概念

糖尿病腎病屬于最常見的糖尿病微血管病變并發癥，是糖尿病最常見和最主要的死亡原因之一，如果控制不好，會發展成為終末期腎病即尿毒癥[3]。通常，糖尿病腎病是由于體內胰島素絕對與相對不足，導致糖蛋白質和脂肪代謝異常，以致腎小球硬化，并伴有尿蛋白含量超常，稱為糖尿病腎病。在臨床上主要表現為一種慢性高血糖的全身性疾病。

2 糖尿病腎病的病癥

糖尿病患者通常都會伴有不同程度的腎臟功能損傷，臨床特征為蛋白尿、漸進性腎功能損害、高血壓和水腫等。通常我們將糖尿病腎病分為早期、中期和晚期來分析其癥狀表現。

2.1 早期糖尿病腎病

糖尿病腎病早期，很多患者表現出來的只是糖尿病本身的一些癥狀，比如病人小便多、口渴，每天要喝大量的水，飯量增大，容易餓，有些原本肥胖的病人可以有消瘦的表現等。腎病早期通常患者不會有特別的不適，所以自己不易察覺，需要經常到醫院做有關檢查才會發現。

早期的腎臟表現為腎臟體積增大，會排出微量蛋白尿，正常人每天排出不超過30 mg，而糖尿病影響到腎臟的早期就會增高。但是，最初蛋白尿可能是間歇性的，所以通常只有用放射免疫方法才能測量出微量的蛋白尿。之后，蛋白尿會逐漸地發展為持續性。

糖尿病腎病早期一般沒有水腫，只有少數患者有少量蛋白尿，血漿蛋白降低前，會有輕度水腫。

另外，由于血液動力學的異常，腎小球呈超負荷工作狀態，檢查腎小球濾過率可發現升高，大于120mL/min，其程度與血糖平行。此時，做腎組織活檢可能會發現沒有什么異常，但是也有可能發現腎小球濾過膜增厚等病理上的早期改變。正因為糖尿病腎病早期癥狀較隱匿，不易發現，建議糖尿病人應當定期監測腎臟的情況。通常，經過嚴格控制血糖和接受胰島素治療幾周到幾個月以后可以恢復到正常。

2.2 中期糖尿病腎病

進入中期以后，早期糖尿病腎病的癥狀逐漸明顯并且伴有持續的高血壓，水腫也是糖尿病腎病的癥狀之一，剛開始可能是早晨起來會出現雙下眼瞼對稱性水腫，隨著時間推移，嚴重時可能發展成為為雙下肢和雙上肢的水腫，甚至會陰部也會出現水腫。

此外，糖尿病腎病中期尿蛋白出現持續性，通過尿常規可以檢測出尿蛋白，尿蛋白排泄率大于200 μg/min，腎小球濾會以平均每月每分鐘下降約1 mL的速度不斷惡化，患者會在5~8年內發展為末期腎功能衰竭。此時，通常會伴有高血壓，如果沒有很好地控制住高血壓，那么腎小球濾過率會快速地不斷惡化，進行腎活檢檢查會提示出現腎小球硬化。

2.3 終末期糖尿病腎病

糖尿病腎病是導致終末期腎臟病的危險因素，此時進入終末期腎功能衰竭時期。終末期糖尿病腎病會出現明顯的血壓增高，出現大量蛋白尿，血漿蛋白低下，水腫加重。進入尿毒癥期后，可能出現骨質疏松、急性左心功能不全、高鉀血癥、消化道出血、中樞神經系統障礙等，甚至危及生命。

此時，患者的尿蛋白并不像其它原因導致的腎病那樣，糖尿病患者一旦出現持續性尿蛋白，發展成為臨床糖尿病腎病，腎小球濾過率下降到10 mL/min以下，同時腎小球基膜廣泛增厚，尿素氮及肌酐升高，腎小球毛細血管腔進行性狹窄，以及更多的腎小球荒廢，水腫及高血壓進一步加重，腎臟濾過功能下降，出現低蛋白血癥，導致腎功能衰竭。糖尿病腎病終末期，一般會同時伴有糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變。

通過對以上糖尿病腎病早期、中期和終末期的癥狀分析，可以出現早期糖尿病腎病的病癥較輕，需要進行積極治療，控制病癥則有可能向好的方向轉化。因此，糖尿病患者應該積極的監測有無伴發腎臟病，并做到早發現、早治療，以延緩病情進展。

3 糖尿病腎病的治療方法分析

3.1 糖尿病腎病的早期防治方法

糖尿病腎病的早期必須檢查的初篩項目是尿液常規檢查，如果尿蛋白檢查為陰性，則需要進一步檢查尿微量白蛋白。目前，尿白蛋白排出率（the urine albumin ex cretion rate,UAER）是診斷早期DN的重要指標之一，如果UAER在20~200 mg/min，即出現微量白蛋白尿，臨床診斷即為早期糖尿病腎病。因此，為了及早發現和診斷糖尿病腎病，美國糖尿病協會（American Diabetes Association，ADA）建議對于新診斷為2型糖尿病的患者應該每年都進行一次篩查，而對于1型糖尿病患者則應該在診斷后的五年之后每年進行一次篩查。

糖尿病腎病的主要防治目標是防止DN的發生和發展，重在預防。治療上尚無特效的方法，目前在早期糖尿病腎病的防治上主要采取綜合治療的方法，控制有可能導致病情進一步發展的危險因素。

除了以上控制防治方法之外，研究表明目前臨床使用的腎功能檢測指標如Urea、Scr等不能及時反映早期腎功能的變化[4]。國內外大量研究也表明Cys C與腎小球濾過率有密切關系，是反映腎功能損害的靈敏指標，是評估早期腎損傷的理想指標[5]。然而，后續研究表明血清中β2-MG水平也是反映腎功能損害的重要指標之一，其在腎臟疾病早期陽性率甚至比Cys C還要高，并且伴著病情加重會逐漸升高。所以β2-MG升高對糖尿病腎病的早期診斷具有較高價值[2]。

綜上，糖尿病腎病的關鍵在于早期、綜合防治。普通人群應加強對自身健康的關注，定期體檢，發現問題后及時就醫并嚴格遵循醫囑，便能防患于未然。

3.2 糖尿病腎病西醫治療方法

越來越多的研究表明，內質網應激（EndoplasmicReticulum Stress,ERS）在糖尿病腎病發病過程中發揮著重要的作用，可能是糖尿病腎病進展的重要機制之一[6]。當細胞受到內外因素的刺激時，內質網的形態、功能受到破壞后發生一系列生化結構改變，蛋白質加工運輸的過程受阻，大量未折疊或錯誤折疊的蛋白質在內質網中形成，細胞會應激性地進入應答措施，緩解內質網功能障礙，促進蛋白質加工運輸功能的恢復[7]。因此，調控ERS偶聯的炎癥信號通路必將成為有效的治療糖尿病腎病的方法，使用4-苯基丁酸（4-PBA）調控ERS可以防治臨床糖尿病腎病。此外，從甜菜中發現的生物堿—分子伴侶甜菜堿（Betaine）對糖尿病腎病也有一定的治療作用[8]。

在糖尿病腎病的臨床治療的主要方式有靜脈注射胰島素、補液等，但是治療效果較差。最近幾年，血液凈化技術正逐漸地完善、成熟，也廣泛應用于臨床上糖尿病腎病的治療。研究表明糖尿病腎病患者體內的分段甲狀旁腺激素（iPTH）水平會比正常人水平顯著增高[10]。因此，通過血液透析治療可以顯著下降iPTH，有效清除血清中存在的炎癥因子，通過半透膜兩旁出現溶質深度差，形成彌散作用清除溶質，很好地保護機體血管，并能夠有效地維持機體免疫功能。雖然，血液透析治療安全性較高，但是，需要注意的是如果長期使用血液透析容易引發糖代謝紊亂等不良效果，所以糖尿病腎病患者需要適當透析[11]。

3.3 中醫治療方法

古代醫書中并沒有明確的糖尿病腎病的名稱，根據其在臨床上的表現，將此疾病歸為傳統醫學的“消渴”、“水腫”“尿濁”“腎勞”等范疇[1]。通常中醫認為糖尿病腎病為本虛標實之證，氣陰兩虛為其本，瘀血阻絡為其標。中醫認為腎虛血瘀多為糖尿病腎病產生的根本原因，濁毒內蘊只是糖尿病腎病的表面之癥[12]。氣虛、陰虛、血瘀貫穿了糖尿病腎病的始終[13]。對糖尿病腎病不同階段中醫癥狀及證候分布規律的研究發現，糖尿病腎病的病因研究多屬于虛、瘀、濕、濁四大病機，以虛為首，瘀為糖尿病腎病中腎虛產生的病理產物，濕、濁也是糖尿病腎病進程中不容忽視的重要病理環節[14]。

糖尿病腎病日久不愈，氣血不足，鼓動無力，血行遲緩，阻于絡中，絡脈瘀阻，絡息成積，最終在腎臟中形成微型癥積。近年來“腎絡微型癥積”學說漸漸成為糖尿病腎病理論研究的基礎，也成為指導糖尿病腎病治療的新方向。因此，中醫治療也多采用益氣養陰、活血化瘀散結法，以及清熱利濕活血法治療[15-16]，可以有效改善糖尿病腎病早期、中期氣陰兩虛夾瘀型患者的臨床癥狀。也可以通過采用滋腎清利通絡法，或者采用參芪消渴方法治療糖尿病腎病[17-18]，患者臨床癥狀均得到明顯改善。

3.4 中西醫結合治療方法

我國學者賈占東等人探討了使用低分子肝素鈣聯合黃芪注射液共同治療糖尿病腎病水腫。通過對觀察組和對照組共60例糖尿病腎病水腫患者的分析，發現在常規應用黃芪注射液治療的對照組的基礎上，加用低分子肝素鈣治療的觀察組水腫消失情況明顯優于對照組。研究結果表明，低分子肝素鈣可以明顯降低尿蛋白，提高血清白蛋白，改善糖尿病腎病患者的肝臟疾病的高凝狀態，提高腎功能，從而改善糖尿病腎病性水腫。研究也顯示，黃芪注射液對糖尿病腎病性水腫也有一定的治療作用，但效果不佳。因此，采用低分子肝素鈣聯合黃芪注射液治療可有效促進組織間液回流，具有極好的利尿水腫效用[9]。

在基礎治療的基礎上，口服“益腎降糖飲”為治療氣陰兩虛型早期糖尿病腎病有效方劑，中西醫結合治療效果優于單純采用西醫治療，臨床癥狀有較為明顯的改善[19]。

綜上所述，根據糖尿病腎病在不同時期的癥狀，單純采用西醫治療或者中醫治療雖然都具有各自一定的優勢，但效果均未達到最優化。因此，應該根據患者的實際情況采用中醫為主西醫為輔，或者西醫為主中醫為輔中西醫結合的方式進行治療，方能達到確切的治療效果。

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