關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防

劉　旭(綜述)，史冬泉，蔣　青(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院關(guān)節(jié)疾病診治中心，南京210008)

關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防

劉旭(綜述)，史冬泉，蔣青※(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院關(guān)節(jié)疾病診治中心，南京210008)

摘要：靜脈血栓栓塞癥是關(guān)節(jié)置換術(shù)后的常見并發(fā)癥，它會(huì)顯著降低關(guān)節(jié)置換手術(shù)的預(yù)期效果。目前預(yù)防方法主要有藥物預(yù)防和機(jī)械預(yù)防。這兩者預(yù)防血栓的效果確切，已被許多研究所證實(shí)，且研究表明兩者聯(lián)合作用具有更好的預(yù)防效果。該文擬對(duì)靜脈血栓栓塞癥各種預(yù)防方法的進(jìn)展及各自的優(yōu)勢(shì)與缺陷進(jìn)行綜述，并試圖通過(guò)患者血栓危險(xiǎn)因素的分層介紹如何選擇個(gè)體化、最優(yōu)化的血栓預(yù)防策略。

關(guān)鍵詞：靜脈血栓栓塞癥；關(guān)節(jié)置換；血栓預(yù)防

關(guān)節(jié)置換可以使患者的生存質(zhì)量得到極大的提高[1-2]。但是手術(shù)后的并發(fā)癥又使該手術(shù)不能完全達(dá)到其預(yù)期效果。其中較為嚴(yán)重的就是靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)[3]，它包括深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)和肺血栓栓塞癥(pulmonarythromboembolism，PTE)。DVT本身的風(fēng)險(xiǎn)有限，但是一旦血液凝塊從靜脈壁上破碎、脫落，它就會(huì)隨著血流移動(dòng)，有可能會(huì)停留在肺部，引起急性肺栓塞，它是擇期骨科手術(shù)術(shù)后首要的死亡原因[4]。有報(bào)道，如未經(jīng)有效的藥物預(yù)防，DVT和PTE在骨科大手術(shù)后的發(fā)生率分別高達(dá)41%～85%和1.5%～10%[5]。因此，對(duì)關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的形成進(jìn)行預(yù)防顯得格外重要。現(xiàn)擬對(duì)目前血栓預(yù)防的方法及其優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行綜述。

1藥物預(yù)防法

血栓的形成是多種因子共同參與的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。目前藥物作用的位點(diǎn)主要集中在凝血酶、凝血因子Ⅹa、維生素K和血小板，通過(guò)干擾這些因子的作用從而抑制血栓的發(fā)生。

1.1預(yù)防藥物

1.1.1低分子肝素低分子肝素是20世紀(jì)80年代初期研究出的一種新型抗凝藥物，它是由普通肝素酶解或化學(xué)降解而成，常見的種類有依諾肝素鈉、那曲肝素鈣。它的作用機(jī)制是：①抑制凝血酶；②抑制凝血活性因子Ⅹa；③抑制血小板聚集，降低暫時(shí)性血小板凝塊轉(zhuǎn)變?yōu)橛谰眯匝“謇w維蛋白凝塊的發(fā)生率；④改變血液流變性質(zhì)，降低血液黏度，維持血液正常流動(dòng)。其常用于外科人工膝、髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后預(yù)防DVT的發(fā)生。它的出血并發(fā)癥雖少[6]，但也要引起重視，曾經(jīng)就有接受伊諾肝素治療后出現(xiàn)延遲硬膜下血腫的病例。因此對(duì)于不同類型的患者要選擇最低最合適的劑量[7]，不能忽略繼發(fā)性出血的危險(xiǎn)[8]。

1.1.2直接凝血酶抑制劑直接凝血酶抑制劑是一組不需要輔助因子參與而直接抑制凝血活性的多肽，一般由數(shù)十個(gè)氨基酸組成，根據(jù)與凝血酶結(jié)合方式的不同可將直接凝血酶抑制劑分為二價(jià)和單價(jià)。它的優(yōu)勢(shì)在于：①對(duì)凝血功能的監(jiān)測(cè)要求不高；②直接凝血酶抑制劑不但滅活游離的凝血酶，還可滅活與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶，抑制血栓生長(zhǎng)的作用比肝素明顯；③它不與血小板因子4結(jié)合，在栓子附近仍然有良好的抗凝作用，不會(huì)引起血小板減少；④抗凝作用與維生素K無(wú)關(guān)，且不受食物的影響，藥物之間相互影響小。常用的藥物有水蛭素、比伐盧定、稀美加群、加比達(dá)群等。與伊諾肝素相比，加比達(dá)群在降低病死率、有癥狀肺栓塞發(fā)生率、有癥狀DVT發(fā)生率方面有相近的作用，而在大出血、肝功能損害、急性冠狀動(dòng)脈綜合征方面兩者差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是，加比達(dá)群所致的術(shù)后傷口滲出較多，在對(duì)加比達(dá)群的全面評(píng)估之前，伊諾肝素是預(yù)防VTE更好的選擇[9]。

1.1.3直接Ⅹa因子抑制劑利伐沙班是一種新型口服的直接Ⅹa因子抑制劑。與傳統(tǒng)抗凝藥相比,利伐沙班的優(yōu)勢(shì)非常明顯，它是一種療效確切、不需要連續(xù)監(jiān)測(cè)、耐受性良好[10]、使用方便、成本較低[11]的新型抗凝藥物。作用機(jī)制：利伐沙班是直接、高度選擇性和競(jìng)爭(zhēng)性的Ⅹa因子抑制劑,而 Ⅹa因子參與凝血酶原到凝血酶的催化，所以Ⅹa 因子抑制劑可以抑制凝血酶的生成，繼而阻礙纖維蛋白的形成，從而在內(nèi)、外源性凝血途徑的交匯點(diǎn)干擾凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終抑制血栓的形成和擴(kuò)大。利伐沙班與磺達(dá)肝素鈉(間接Ⅹa因子抑制劑)的本質(zhì)區(qū)別在于不需要抗凝血酶的參與,可直接拮抗游離和結(jié)合的Ⅹa因子。Russell和Huo[12]認(rèn)為，阿哌沙班和利伐沙班在預(yù)防全髖關(guān)節(jié)置換(total hip arthroplasty,THA)和全膝關(guān)節(jié)置換(total knee arthroplasty,TKA)術(shù)后DVT形成方面的作用要強(qiáng)于伊諾肝素，且與伊諾肝素在PTE發(fā)生率、病死率、術(shù)后出血并發(fā)癥方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而Jameson等[13]則認(rèn)為，相比于低分子肝素鈣，利伐沙班在預(yù)防VTE方面，可以更有效地降低靜脈血栓的形成，但是有更高的出血并發(fā)癥發(fā)生率。Neumann等[14]認(rèn)為，高劑量的Ⅹa抑制劑才會(huì)導(dǎo)致更多的出血并發(fā)癥，但是如果采用低劑量，則不但可以有效地降低靜脈血栓發(fā)生率，還不會(huì)增加出血并發(fā)癥的發(fā)生率。對(duì)于身體虛弱的老年人，低分子肝素鈣相比利伐沙班更安全[15]。

1.1.4間接Ⅹa因子抑制劑磺達(dá)肝素是一個(gè)化學(xué)合成的全新戊聚糖化合物。其作用機(jī)制為：選擇性與抗凝血酶Ⅲ上的戊聚糖結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，使抗凝血酶Ⅲ的構(gòu)象發(fā)生不可逆改變，增強(qiáng)了對(duì)Ⅹa因子的滅活，從而在內(nèi)源性和外源性凝血途徑的交匯點(diǎn)處干擾凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)。Ⅹa因子抑制劑阻礙了凝血酶的形成，繼而阻礙了纖維蛋白的形成以及Ⅴ、Ⅷ因子和蛋白C的激活，最終抑制血栓的形成。Hosaka等[16]認(rèn)為，磺達(dá)肝素和伊諾肝素在降低日本人TKA術(shù)后VTE的發(fā)生率方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是磺達(dá)肝素造成的出血并發(fā)癥發(fā)生率高于伊諾肝素，而伊諾肝素相對(duì)于磺達(dá)肝素則更容易造成丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的升高。Li等[17]認(rèn)為磺達(dá)肝素相比于伊諾肝素，可以降低術(shù)后VTE的發(fā)生率，會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，而兩者對(duì)于骨科大手術(shù)后的病死率的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且尚未觀察到磺達(dá)肝素導(dǎo)致的大出血的發(fā)生[18]。Hannon和Lamont[19]報(bào)道了一個(gè)77歲的女性患者，行THA術(shù)后3周發(fā)生患側(cè)下肢巨大血腫，進(jìn)而發(fā)生骨筋膜室綜合征。相關(guān)文獻(xiàn)肯定了磺達(dá)肝素的作用，但同時(shí)也一致認(rèn)為，磺達(dá)肝素較伊諾肝素而言，增加了出血并發(fā)癥，但是否會(huì)發(fā)生大出血進(jìn)而影響術(shù)后病死率尚需進(jìn)一步探討。

1.1.5華法林其作用機(jī)制是抑制維生素K參與的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝臟的合成。對(duì)血液中已有的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ并無(wú)抵抗作用。因此，不能作為體外抗凝藥使用，體內(nèi)抗凝也需有活性的凝血因子消耗后才能有效，起效后作用和維持時(shí)間亦較長(zhǎng)。作為最早應(yīng)用的抗血栓藥，華法林的效用是公認(rèn)的。但它也有一些缺點(diǎn)：①患者每日均需服藥；②必須每日監(jiān)測(cè)以獲得目標(biāo)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值，從而確定最合適的劑量；③和幾種藥物都會(huì)產(chǎn)生相互作用；④對(duì)于飲食的改變非常敏感[20]。

1.1.6阿司匹林阿司匹林是抗血小板藥物，主要用于防治動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成性疾病，對(duì)VTE有無(wú)預(yù)防作用一直存在著爭(zhēng)議。最新版及既往各版美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)指南均不推薦單獨(dú)使用阿司匹林預(yù)防VTE，這是基于動(dòng)靜脈血栓的發(fā)病機(jī)制和主要成分之間的差異：①動(dòng)靜脈血栓形成機(jī)制之間的差異。動(dòng)脈血栓的主要啟動(dòng)因素是動(dòng)脈血管壁結(jié)構(gòu)損傷；而靜脈血栓形成的始發(fā)因素以血液中某些因子變化為主，即血液呈高凝狀態(tài)。②動(dòng)靜脈血栓成分之間的差異。靜脈血栓主要由纖維蛋白和紅細(xì)胞組成，呈現(xiàn)出紅色血栓的特征，動(dòng)脈血栓主要由血小板構(gòu)成，伴極少量纖維蛋白或紅細(xì)胞，呈現(xiàn)出白色血栓特征。但在TKA中，如果以PTE作為血栓事件觀察的終點(diǎn)，那么血小板的效用和其他抗凝藥并無(wú)區(qū)別[21]。

1.2預(yù)防時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的血栓預(yù)防時(shí)間為35 d，但是在抗凝的同時(shí)會(huì)產(chǎn)生出血等并發(fā)癥。因此，近年來(lái)對(duì)于這一時(shí)限所產(chǎn)生的爭(zhēng)議越來(lái)越多。原因在于，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，快速康復(fù)膝髖置換術(shù)圍術(shù)期的處理發(fā)生了很多質(zhì)的變化。以前患者術(shù)后臥床3 d，然后拄拐進(jìn)行適量的運(yùn)動(dòng)，而現(xiàn)在，患者術(shù)后數(shù)小時(shí)即可運(yùn)動(dòng)，日常活動(dòng)中沒(méi)有特殊的限制，且住院時(shí)間僅有2～4 d，這些都得益于多模式的鎮(zhèn)痛技術(shù)和術(shù)前術(shù)后患者的宣教。Jφrgensen[22]觀察了行快速康復(fù)THA和TKA手術(shù)的患者，他們的住院時(shí)間≤5 d，血栓預(yù)防僅在住院期間進(jìn)行，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些患者靜脈血栓形成和有癥狀血栓形成的發(fā)生率很低。新加坡研究者[23]認(rèn)為對(duì)于低危的亞洲人群來(lái)說(shuō)，TKA術(shù)后進(jìn)行化學(xué)預(yù)防的時(shí)間不需要超過(guò)7 d即可發(fā)揮有效作用。而且亞洲人THA術(shù)后DVT和PTE的發(fā)生率并不高[24]，因此對(duì)于快速康復(fù)關(guān)節(jié)置換患者[25]是否需要藥物進(jìn)行血栓預(yù)防，需要進(jìn)一步研究確認(rèn)。

2機(jī)械預(yù)防法

關(guān)節(jié)置換術(shù)后，由于患者需臥床一段時(shí)間，肌肉泵的工作達(dá)不到正常的水平，下肢的血流脈動(dòng)性將受到影響。瓣膜處的瘀滯血液得不到及時(shí)更新，內(nèi)膜細(xì)胞缺氧，進(jìn)而發(fā)生內(nèi)膜細(xì)胞及血細(xì)胞死亡，當(dāng)血流的脈動(dòng)性重新建立起來(lái)時(shí)，具有活性的白細(xì)胞、血小板經(jīng)過(guò)瓣膜處就會(huì)促進(jìn)血栓的發(fā)生[26]。而機(jī)械預(yù)防法是通過(guò)機(jī)械壓力或電刺激激發(fā)肌肉使其運(yùn)動(dòng)，從而顯著提高患者血流動(dòng)力學(xué)的狀態(tài)，代替肌肉泵的作用，維持血流脈動(dòng)性，從而降低血栓的發(fā)生率。觀察術(shù)后早期運(yùn)動(dòng)的患者，發(fā)現(xiàn)他們的血漿D-二聚體一直處在較低水平[27-28]。支持者認(rèn)為藥物預(yù)防有出血和血腫形成的風(fēng)險(xiǎn)，而且與感染關(guān)系密切，而機(jī)械裝置出現(xiàn)這些風(fēng)險(xiǎn)的概率則較低，且目前的機(jī)械裝置便攜輕巧，使用簡(jiǎn)單，依從性好，主要有移動(dòng)加壓裝置、足底泵、肌肉電刺激裝置等。移動(dòng)加壓裝置在降低VTE方面和低分子肝素鈣差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是它能夠顯著降低大出血的發(fā)生率[29-31]。肌肉電刺激可顯著提高患者的靜脈峰值流速、平均靜脈流速、靜脈血流量等指標(biāo)，降低血栓的發(fā)生率[32]。

3聯(lián)合預(yù)防法

相關(guān)文獻(xiàn)都有對(duì)機(jī)械預(yù)防法和藥物預(yù)防法的研究，分別論證了它們各自在預(yù)防血栓方面的積極作用。一部分人質(zhì)疑藥物預(yù)防的出血并發(fā)癥[33]，一部分質(zhì)疑機(jī)械預(yù)防的效果和依從性[34]。那么如果兩種方法聯(lián)合起來(lái)，是否更有利于血栓的預(yù)防。Cao等[35]認(rèn)為，動(dòng)靜脈搏動(dòng)系統(tǒng)和低分子肝素鈣聯(lián)合應(yīng)用可以更有效地預(yù)防血栓。關(guān)于機(jī)械預(yù)防聯(lián)合藥物預(yù)防方面的研究目前仍然較少，研究者應(yīng)予以關(guān)注。

4多模式綜合預(yù)防法

在關(guān)節(jié)置換過(guò)程中，血栓形成的危險(xiǎn)因素很多，如D-二聚體增高、高危的基因變異、靜脈疾病、手術(shù)用時(shí)、術(shù)中失血量等。每例患者有各自的危險(xiǎn)因素綜合而成的危險(xiǎn)度。如果不同危險(xiǎn)度的患者全部采用單一的預(yù)防措施，勢(shì)必造成有的低危患者預(yù)防過(guò)度，產(chǎn)生不必要的不良反應(yīng)。因此,不能對(duì)于關(guān)節(jié)置換的患者都施行單一的血栓預(yù)防，要進(jìn)行個(gè)體化預(yù)防。Kulshrestha和Kumar[36]通過(guò)年齡、吸煙史、血栓病史、血栓家族史、近期有無(wú)大出血、臥床時(shí)間、近期運(yùn)動(dòng)量、其他基礎(chǔ)疾病等賦予患者對(duì)應(yīng)的分值，從而確定他們的血栓發(fā)生危險(xiǎn)度評(píng)分，進(jìn)而根據(jù)評(píng)分選擇最匹配的血栓預(yù)防方法。美國(guó)矯形外科醫(yī)師學(xué)會(huì)也意識(shí)到了分層的重要意義，它采用PTE風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)這兩個(gè)觀察終點(diǎn)進(jìn)行組合分層，一共分為4個(gè)層次，各自都有對(duì)應(yīng)的預(yù)防措施。因此把患者分為不同危險(xiǎn)度的區(qū)組，分別給予特定的預(yù)防方法[37]，使血栓預(yù)防的效果顯著提高。Vulcano等[38]在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步提出多模式綜合預(yù)防的概念，從圍術(shù)期的各個(gè)方面進(jìn)行有利于血栓預(yù)防的操作：術(shù)前血栓形成危險(xiǎn)度分層，采用自體輸血，應(yīng)用局部麻醉，術(shù)后早期鍛煉，機(jī)械裝置和藥物的聯(lián)合應(yīng)用，低危患者使用阿司匹林等。綜合預(yù)防法顯著降低了患者血栓的發(fā)生率，且避免了過(guò)度預(yù)防，將是今后血栓預(yù)防的主要趨勢(shì)。

5小結(jié)

關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者血栓預(yù)防的方法是多元化的。不同的方法各自有其利弊，藥物預(yù)防回避不了它與出血相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，機(jī)械預(yù)防法有效性的證據(jù)還不是非常充分，兩者聯(lián)合應(yīng)用的效果仍需進(jìn)一步探討。然而有一點(diǎn)是肯定的，那就是患者是多樣化的個(gè)體組成的，相互之間的區(qū)別是客觀存在的，選擇方法不能“一刀切”，應(yīng)根據(jù)患者自身的身體狀況、病史、家族史、臨床表現(xiàn)、手術(shù)難易程度、失血量等綜合考慮，兼顧到圍術(shù)期的各個(gè)方面，制訂相對(duì)個(gè)體化的預(yù)防方案，才會(huì)使預(yù)防VTE的效果最優(yōu)化。

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Prophylaxis of Thromboembolism after ArthroplastyLIUXu,SHIDong-quan,JIANGQing.(BoneandJointDiseaseCenter,DrumTowerClinicalMedicineCollegeAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Nanjing210008,China)

Abstract:Thromboembolism,a common complication after arthroplasty,can markedly weaken the efficacy of arthroplasty.At present,the preventive methods consist mainly of chemoprophylaxis and mechanical devices,which are demonstrated by many studies to have exact thromboembolism prophylaxis effect and the effect of the combination of the two methods is greater than a single application.Here is to make a review of the advantages,disadvantages and progress of all the preventive methods and to introduce how to select individualized and optimized prevention?strategy by risk stratification.

Key words:Venous thromboembolism; Arthroplasty; Thromboprophylaxis

收稿日期：2014-11-10修回日期：2015-01-17編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.035

中圖分類號(hào)：R619.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)17-3166-03