miR-155與婦科惡性腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

馬曉紅，劉　丹，李　杰，宋倩琳，高建華(綜述)，于紅麗(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科，哈爾濱 150010)

miR-155與婦科惡性腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

馬曉紅△，劉丹△，李杰△，宋倩琳△，高建華※(綜述)，于紅麗(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科，哈爾濱 150010)

摘要：微RNA(miRNAs)廣泛存在于動植物體內(nèi)，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達(dá)。miRNAs在調(diào)控細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)過程中，通過參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮作用；與此同時，miRNAs的重要作用也成為分子領(lǐng)域研究的新熱點(diǎn)。經(jīng)國外學(xué)者初步探討認(rèn)為，miR-155在婦科惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后中發(fā)揮了重要作用。該文就miR-155與婦科惡性腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

關(guān)鍵詞：婦科惡性腫瘤；miR-155；血清

微RNA(microRNA，miRNA)是20～25 nt的內(nèi)源性非編碼短RNA，其本身雖然不具有開放的閱讀框，但其在細(xì)胞內(nèi)多基因表達(dá)的調(diào)節(jié)中起著非常重要的作用[1]。1993年，Lee等[2]在線蟲中發(fā)現(xiàn)了lin4編碼miRNA；2000年，Reinhart等[3]找到小桿線蟲中l(wèi)et7編碼參與生長的miRNA；21世紀(jì)初，安德魯-費(fèi)里和克拉格-米洛進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)miRNA作為癌基因在腫瘤中的作用，并因此榮獲2006年諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎[4]。至2009年3月，已有870種與人類有關(guān)的miRNA 在Sanger miRNA 13．0數(shù)據(jù)庫中注冊，如今miRNA已被認(rèn)為參與了體內(nèi)約30%蛋白質(zhì)編碼基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)[5]。miR-155是最早發(fā)現(xiàn)的具有促癌活性的miRNA，參與了人體眾多疾病的發(fā)生、發(fā)展過程。現(xiàn)就miR-155與婦科惡性腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1miR-155的生物合成及作用機(jī)制

1.1miR-155的生物合成miR-155位于人21q21染色體的非編碼轉(zhuǎn)錄本第3個外顯子內(nèi)，其通過RNA聚合酶轉(zhuǎn)錄成有帽子結(jié)構(gòu)和多聚腺苷酸尾巴的短發(fā)卡樣前體miRNA，在細(xì)胞核被RNA酶Ⅲ家族成員Drosha復(fù)合體酶加工切割成大小為60～70 nt的核苷酸；隨后，在中間轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用下由核膜轉(zhuǎn)入到胞質(zhì)，并在Dicer酶(DNA剪切酶)作用下成為21～25 nt 的短miRNA，即干擾小RNA[6]。成熟的miR-155，在轉(zhuǎn)錄后水平與3′非編碼區(qū)結(jié)合，形成RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體，從而抑制目的基因蛋白質(zhì)翻譯或者降解目標(biāo)信使RNA，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞增殖、分化和凋亡等生命活動[7-8]。在已發(fā)現(xiàn)的近千種miRNA中，miR-155在許多惡性腫瘤中呈高表達(dá)，被稱為致癌性小基因，已有許多研究將其與B細(xì)胞淋巴瘤、胃癌、肺癌、直腸癌聯(lián)系在一起[9-10]。與此相反，也有學(xué)者研究認(rèn)為，miR-155 作為抑癌基因在腫瘤細(xì)胞中呈低表達(dá)，其抑癌機(jī)制尚不明確，低表達(dá)見于食管癌、黑色素瘤、卵巢癌等[11]。

1.2miR-155的作用機(jī)制miR-155的致癌機(jī)制是目前研究的熱點(diǎn)，其對腫瘤的作用機(jī)制研究主要集中在腫瘤的發(fā)生、分期及化療耐藥。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，miR-155 表達(dá)與直腸癌、B細(xì)胞淋巴瘤、兒童的柏基特淋巴瘤預(yù)后密切相關(guān)，且表達(dá)水平越高，患者的預(yù)后越差[12]。Zhang等[13]通過比較直腸癌組織與癌旁組織中miR-155的水平，表明miR-155促進(jìn)細(xì)胞遷移和侵襲，但不促進(jìn)細(xì)胞增殖，且miR-155表達(dá)水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)，與病理分期和腫瘤大小無相關(guān)性；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)miR-155后可通過上調(diào)緊密連接蛋白1抑制直腸癌的轉(zhuǎn)移進(jìn)展。同樣，在對直腸癌的研究中，Onyeagucha等[14]對miR-155的作用通路進(jìn)行了深入探討，發(fā)現(xiàn)S100P在直腸癌中是通過晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end product，RAGE)信號通路刺激細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶和核因子(nuclear factor，NF)κB信號來實(shí)現(xiàn)的，不同表達(dá)S100P后miR-155表達(dá)與之變化呈正相關(guān)，由此得出，miR-155可能是通過RAGE受體信號通路進(jìn)一步刺激細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號和NF-κB信號，從而促進(jìn)直腸癌的發(fā)生和進(jìn)展。Liu等[15]對不同治療方案及分期的乳腺癌患者血清中miR-155進(jìn)行檢測，結(jié)果提示miR-155可能對腫瘤的化療及預(yù)后有一定預(yù)測作用。而與此相反，miR-155在腫瘤細(xì)胞中低表達(dá)亦有報道，Ling等[11]應(yīng)用立體細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，在黑色素瘤細(xì)胞中miR-155可能是通過靶向作用于叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子3a負(fù)性調(diào)節(jié)蛋白激酶B信號通路，從而抑制黑色素瘤細(xì)胞的發(fā)生及進(jìn)展。

2miR-155與婦科腫瘤

2.1miR-155與乳腺癌乳腺癌一直以來不僅困擾女性的健康，同時對男性健康也存在巨大威脅。Iorio等[16]于2005年首次在人類乳腺癌中應(yīng)用基因芯片技術(shù)檢測到miR-155異常表達(dá)，因此斷定其表達(dá)上調(diào)在乳腺癌中可能具有癌基因功能。之后，在乳腺癌雌激素受體陽性的細(xì)胞對miR-155作用機(jī)制的探討中發(fā)現(xiàn)，p53誘導(dǎo)的腫瘤蛋白——核蛋白1可能是miR-155作用的靶點(diǎn)[17]。然而，到目前為止，miR-155在乳腺癌中的作用機(jī)制仍未知。

2.2miR-155與宮頸癌宮頸癌是與人乳頭瘤病毒相關(guān)的常見的婦科惡性腫瘤，是一個發(fā)病因素復(fù)雜、涉及多種基因、具體發(fā)病步驟不詳?shù)囊幌盗猩飳W(xué)過程，使正常宮頸上皮轉(zhuǎn)變?yōu)閷m頸上皮內(nèi)瘤變繼而轉(zhuǎn)化成為浸潤癌。烏蘭娜等[18]的研究表明，宮頸癌細(xì)胞中miR-155表達(dá)量是增高的。Wang等[19]運(yùn)用芯片技術(shù)分析5對年齡相近的宮頸癌患者的miRNA，并用RNA印跡驗(yàn)證了miR-126、miR-143和miR-145的表達(dá)下調(diào)，miR-15b、miR-16、miR-146a和miR-155 的表達(dá)上調(diào)，證明了miR-155對宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展也發(fā)揮了一定的促進(jìn)作用。此外，李莉等[20]運(yùn)用莖環(huán)引物的實(shí)時熒光定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測到在宮頸癌、宮頸炎和宮頸無異常者的臨床標(biāo)本中miR-155均有表達(dá)，但宮頸癌患者臨床標(biāo)本miR-155的表達(dá)量高于宮頸炎及宮頸無異常者。目前由于技術(shù)水平等原因，國內(nèi)外尚無miRNA-155在宮頸癌發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后等過程中生物學(xué)特性及相關(guān)機(jī)制的報道。

2.3miR-155與子宮內(nèi)膜癌子宮內(nèi)膜癌是導(dǎo)致女性死亡的常見婦科惡性腫瘤，其發(fā)病率目前僅次于宮頸癌，其中大多數(shù)患者由于不規(guī)則陰道出血及排液增多等癥狀而得到早期診斷，仍有15%～25%的患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)即為腫瘤晚期，為臨床診治及預(yù)后帶來難度[21]。Castilla等[22]應(yīng)用實(shí)時定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測miRNA與粘連蛋白等關(guān)系時發(fā)現(xiàn)miR-155升高，并預(yù)測在人類內(nèi)皮細(xì)胞、粘連蛋白和miRNA轉(zhuǎn)錄抑制因子之間的相互作用，提出了子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生可能與伴隨著miRNA表達(dá)譜的變化而導(dǎo)致的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化激活相關(guān)。劉伏香等[23]對66例子宮內(nèi)膜癌患者應(yīng)用熒光標(biāo)記的原位雜交技術(shù)及實(shí)時熒光定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測后預(yù)測，miR-155可能作為原癌基因參與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展，且為子宮內(nèi)膜癌潛在的治療靶點(diǎn)和預(yù)后判斷提供了更有力的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。miR-155在子宮內(nèi)膜癌組織學(xué)中高表達(dá)機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

2.4miR-155與卵巢癌卵巢癌是女性生殖器官發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌的常見的惡性腫瘤之一，卵巢上皮癌病死率占各類婦科腫瘤的首位，對婦女生命造成嚴(yán)重威脅。miR-155作為抑癌基因在卵巢癌中低表達(dá)，但抑癌機(jī)制尚不明確。針對卵巢癌的診斷、預(yù)后及治療，Valeri等[24]首次證明了miR-155為調(diào)制錯配基因，其缺失促進(jìn)了卵巢癌的發(fā)生。在此基礎(chǔ)上，H?usler等[25]對24例卵巢癌患者的血清進(jìn)行miRNA檢測，發(fā)現(xiàn)147種miRNAs表達(dá)差異有統(tǒng)計學(xué)意義，下調(diào)的miR-155可能與卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后相關(guān)，為卵巢癌診斷提供了依據(jù)。為了找到miR-155與卵巢癌分期相關(guān)的證據(jù)，Qin等[26]通過遷移增殖實(shí)驗(yàn)表明，過量表達(dá)miR-155可下調(diào)卵巢癌起始細(xì)胞中緊密連接蛋白1表達(dá)，明顯抑制卵巢癌起始細(xì)胞的增殖和侵襲能力。Cubillos-Ruiz等[27]將樹突狀細(xì)胞選擇性地應(yīng)用納米技術(shù)而非病毒感染將miR-155轉(zhuǎn)入卵巢癌細(xì)胞，對抗腫瘤細(xì)胞，為卵巢癌治療提供了新的方法。miR-155的表達(dá)與卵巢癌鉑類化療的敏感性還鮮有研究，miR-155的表達(dá)與卵巢癌化療敏感性及機(jī)制還有待進(jìn)一步探討。

3小結(jié)

miR-155在許多關(guān)鍵的分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中發(fā)揮重要作用，其不僅可作為啟動子促使炎癥及腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展，在當(dāng)前的研究中也被應(yīng)用于靶向治療，加速細(xì)胞凋亡。不同于其他miRNAs，miR-155可以在血清中被檢測到，為疾病的診斷及治療效果評價提供了一個新的標(biāo)志物。但目前對miR-155的致癌性研究眾說紛紜，其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的具體作用機(jī)制還有待繼續(xù)研究考證。

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The Recent Development of the Relationship between MiRNA-155 and Malignant TumorMAXiao-hong，LIUDan，LIJie，SONGQian-lin，GAOJian-hua，YUHong-li.(DepartmentofGyneocology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150010,China)

Abstract:microRNA (miRNAs) widely exist in animals and plants,which regulate the expression of gene at post transcription level.miRNAsare involved in the proliferation，differentiation and apoptosis pathways in the regulation of intracellular gene expression.miRNAs have become the new hotspot of molecular research.The preliminary research found that miR-155 plays important roles in the occurrence,progression and prognosis in malignant gynecologic tumors.Here is to make a review of studies of miR-155 in malignant gynecologic tumors.

Key words：Malignant Gynecologic tumor； miRNA-155； Serum

收稿日期：2014-10-21修回日期：2015-01-12編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.024

中圖分類號：R73

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)17-3138-03