骨代謝指標與胰島素樣生長因子1的相關性

燕小莉，尹曲華(綜述)，康冬梅(審校)

(安徽醫科大學附屬省立醫院老年內分泌科，合肥 230001)

骨代謝指標與胰島素樣生長因子1的相關性

燕小莉△，尹曲華△(綜述)，康冬梅※(審校)

(安徽醫科大學附屬省立醫院老年內分泌科，合肥 230001)

摘要：隨著人口老齡化的加速、生活方式的改變及代謝性疾病的影響,骨質疏松癥的患病率日漸增加。骨質疏松癥及其引起的骨折已經成為嚴重危害人類健康的世界性的公共衛生問題，但其病因至今尚未明確。近年來，很多學者對骨質疏松癥的發病機制進行了研究，其中胰島素樣生長因子1對骨代謝的調節作用越來越受到關注。

關鍵詞：骨代謝指標；胰島素樣生長因子1；骨吸收；骨形成

骨代謝包括成骨細胞介導的骨形成與破骨細胞介導的骨吸收，正常骨結構的維系依賴于兩者之間的平衡。當骨吸收大于骨形成時，會誘發骨質疏松。許多激素、細胞體液因子以及細胞代謝產物參與骨代謝過程，其中胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)的作用備受關注。血清IGF-1是一種由70個氨基酸組成的單鏈多肽，由Rinderknecht和Humbel[1]于1976年發現，由于其化學結構和功能與胰島素類似，并且具有調節細胞生長和分化的功能，所以被命名為IGF-1。其中，骨基質釋放的IGF-1與其結合蛋白結合后，通過激活雷帕霉素靶蛋白刺激招募的骨髓間充質干細胞向成骨細胞分化，由此維持固有的骨骼微結構和骨量[2]。IGF-1還可限制和減少骨吸收的破骨細胞的分化[3]，甚至被看作是上述諸多因子發揮骨代謝調節作用的樞紐[4-5]?，F就骨代謝指標與IGF-1相關性的研究進展予以綜述。

1骨形成指標與IGF-1的相關性

1.1骨堿性磷酸酶骨堿性磷酸酶是成骨細胞的一種胞外酶，本質是糖蛋白，相對分子質量約為12 000。該酶在細胞內合成時，新生的酶蛋白首先在內質網糖基化，再通過高爾基體轉運到細胞膜表面，通過多糖鏈與磷脂酰肌醇相連嵌合到細胞膜的外漿膜。在多糖-肌醇磷酸特異水解酶的作用下，骨堿性磷酸酶被釋放到血循環中。骨堿性磷酸酶在機體的生理功能主要是在成骨過程中水解磷酸酯，為羥磷灰石的沉積提供必需的磷酸，同時水解焦磷酸鹽，解除其對骨鹽形成的抑制作用，有利于成骨過程。因此，骨堿性磷酸酶是成骨細胞成熟和具有活性的標志，被認為是最精確的骨形成標志物。近年來，越來越多的實驗發現，動物成骨細胞在加入不同濃度IGF-1進行培養后，細胞中堿性磷酸酶的活性會迅速升高，表明具有活性的成骨細胞的數量也在迅速增加，并呈明顯的劑量依賴效應[6-8]。

1.2骨鈣素(bone gla protein,BGP)BGP是由骨骼成骨細胞產生和分泌的一種特異性的非膠原蛋白，具有很高的保守性，主要參與維持骨的正常礦化速率，并在骨骼生長、羥磷灰石沉積時增加。因此，BGP是骨形成的標志。文獻報道，以不同濃度的IGF-1體外干預荷斯坦牛成骨細胞，與對照組比較，濃度在0.01 mg/L和0.1 mg/L時可明顯誘導成骨細胞的生成，增加堿性磷酸酶活性、BGP和基質鈣水平，且這種效應從第1日開始，第5日達到高峰，但在第7日下降[8]。李溪等[9]用30只雄鼠建立糖尿病骨折模型，其中10只用IGF-1治療，10只用等量胰島素治療，另10只與正常10只僅注射等量生理鹽水；結果顯示，IGF-1組、胰島素組成骨細胞數量明顯高于模型對照組，但低于正常對照組；各組血清BGP均呈上升趨勢，模型對照組BGP升高幅度明顯低于正常對照組，并且低于IGF-1組和胰島素組；IGF-1組、胰島素組、正常對照組的BGP差異無統計學意義。由此得出，糖尿病大鼠骨折愈合過程中，用IGF-1治療可提高BGP水平，促進成骨細胞增殖，與胰島素治療效果相當。Zhang等[10]的研究發現與之相似。

1.3Ⅰ型前膠原羧基端前肽(procollagen Ⅰ C-terminal peptide,PICP)和Ⅰ型前膠原氨基端肽(procollagen Ⅰ N-terminal peptide,PINP)Ⅰ型膠原在成骨細胞合成時，首先合成的是原膠原，在原膠原的N端和C端各有一延長肽，稱為前肽，即PICP和PINP，之后蛋白酶將兩端的肽切斷，形成成熟的膠原。PICP和PINP大部分進入血循環，僅有少數沉積在骨基質中，因此測定其在血中的水平，可反映Ⅰ型膠原和骨形成情況[11]。Hansen等[12]納入12例健康不吸煙的男性，實驗組于肌腱內注入重組人IGF-1，對照組于肌腱內注入等量的生理鹽水，結果發現，實驗組肌腱內及周圍膠原蛋白合成率和PINP均明顯高于對照組。Misra等[13]的研究顯示，12～18歲患有神經厭食癥的少女骨密度(bone mineral density,BMD)較低，短期應用重組人IGF-1，會引起骨形成指標PINP增加、骨吸收指標Ⅰ型膠原交聯羧基端肽(cross linked C-telopeptide of type Ⅰ collagen,CTX)降低，且無明顯不良反應，但長期使用對此人群BMD的影響還有待進一步研究。

2骨吸收指標與IGF-1的相關性

Ⅰ型膠原交聯氨基端肽為Ⅰ型膠原交聯末端肽，是總的N端交聯物，是骨降解后尿中出現的一種穩定的最終產物，具有特異性，膠原交聯羧基端肽為總的Ⅰ型膠原羧基端交聯物。在骨吸收過程中，Ⅰ型膠原被降解，釋放出不同分子片段大小的Ⅰ型膠原交聯氨基端肽和膠原交聯羧基端肽，可作為監測骨吸收的指標[14]。Niemann等[15]通過對波美拉尼亞的1463例男性和1481例絕經前女性的健康研究發現，年齡<55歲的成年男性和絕經前的女性體內IGF-1水平，特別是游離狀態下IGF-1水平與膠原交聯氨基端肽的水平呈顯著負相關,與PINP呈正相關。有研究者在研究慢性腎臟病1、2期原發性腎病綜合征患者時發現，此二期患者體內BMD雖然下降，但與健康對照組差異無統計學意義；相反，IGF-1水平則明顯降低，其變化早于BMD的改變，且與BMD、BGP呈正相關，與膠原交聯氨基端肽呈負相關；由此推測，IGF-1的缺乏與骨代謝改變密切相關，理論上可作為原發性腎病綜合征患者骨代謝改變的又一臨床指標[16]。

3骨代謝調節激素與IGF-1的相關性

3.1血清雌激素雌激素受體包括雌激素受體α和雌激素受體β兩種，不同組織中兩者的分布存在差異，在骨組織中雌激素受體α占主要角色。血清雌激素與雌激素受體α結合后，通過Wnt信號促進間質祖細胞分化成成骨細胞，通過增加骨保護素/細胞核因子κB受體活化因子配基比值，抑制破骨細胞的生成[17]，還可能通過生長激素/IGF-1軸促進皮質骨的生長和調節骨峰值的大小[18]。易偉蓮等[19]根據腰椎BMD掃描結果將受試者分為3組，即絕經后骨質疏松癥組(48例)、絕經后非骨質疏松組(32例)及絕經前健康對照組(30例)；結果顯示，絕經后骨質疏松癥組患者血清雌激素、IGF-1和BMD的水平低于絕經后非骨質疏松組及正常對照組，IGF-1與BMD、血清雌激素呈顯著正相關，BMD與血清雌激素也呈顯著正相關；提示血清雌激素水平可以促進IGF-1的分泌，同時也說明了女性體內一定水平的雌激素有助于維持IGF-1的水平和骨質含量，可防止絕經后骨質疏松癥的發生。

3.2雄激素睪酮是人體最主要的雄激素。在循環中，約2%的睪酮以游離形式存在，其余98%與血漿蛋白(主要是白蛋白和性激素結合球蛋白)結合[20]。睪酮通過激活成骨細胞表面的雄激素受體使成骨細胞礦化，調節骨吸收和協調骨基質的合成礦化維持骨骼[21]。睪酮還可以在芳香化酶作用下轉化成雌二醇而維持骨量，因此，雄激素水平降低可導致骨量減少[22]。Paccou等[23]在研究IGF-1與男性原發骨質疏松癥間的關系時發現，該類患者的血清IGF-1和游離雄激素顯著降低，性激素結合球蛋白水平則很高，且性激素結合球蛋白水平與IGF-1呈負相關；在調整納入對象的游離睪酮和體質指數后發現，IGF-1水平的下降是男性原發性骨質疏松癥骨折發生的獨立危險因素。與此同時，Sculthorpe等[24]體外實驗使用反轉錄聚合酶鏈反應方法證實了雄激素能增加骨骼肌中IGF-1信使RNA的表達。

3.3甲狀旁腺腺素(parathyroid hormone,PTH)PTH是由84個氨基酸殘基組成的堿性單鏈多肽類激素，在甲狀旁腺主細胞的內質網中合成。PTH對骨代謝具有雙重效應，當血漿離子鈣降低時，PTH分泌增加，促進腎臟保鈣排磷；在腎髓質，PTH可促進25-(OH)D3轉變為活性的1,25-(OH)2D3，間接促進腸鈣吸收；通過對成骨細胞分泌的眾多因子的精細調節(如通過刺激IGF-1小劑量分泌)來促進骨形成，而大劑量PTH可增強破骨細胞的活性，促進骨吸收[25]。但當PTH分泌過多時，IGF-1可促進腎的活性維生素D的轉化，增加腸鈣吸收，使循環中鈣水平升高，回饋性抑制PTH的合成與釋放，從而降低誘發骨質疏松發生的危險性[26]。Lombardi等[27]發現，IGF-1的缺乏或者表達異常使人體的腎、骨骼和腸道細胞對PTH不敏感，導致PTH抵抗，血清PTH水平增加，從而誘發甲狀旁腺亢進癥。通過對老鼠施用外源性的IGF-1后發現，老鼠體內PTH受體1表達降低，小劑量IGF-1還可通過調節骨保護素、骨硬化蛋白、IGF結合蛋白5、人類相關轉錄基因等，增加骨形成、減少骨吸收[28]。

4小結

IGF-1和骨代謝指標密切相關，推測其可作為一種更加準確而且易于檢測的預測骨質疏松癥發病的重要參考指標。目前重組人IGF-1制劑——美卡舍明已經由美國食品藥品管理局和歐盟醫藥管理局批準，應用于原發性IGF缺乏或生長激素基因缺失，并有大量生長激素中和抗體的患者，并且已證實，以上兩種疾病患兒經治療身高增長速度加快，成年期身高增加[29]。因此，IGF-1可能為骨質疏松癥的治療開辟新的路徑，但是過量或長期使用具有潛在致癌風險[30-32]，這可能會限制IGF-1在骨質疏松癥治療中的應用。

參考文獻

[1]Rinderknecht E,Humbel RE.Amino-terminal sequences of two polypeptides from human serum with nonsuppressible insulin-like and cell-growth-promoting activities:evidence for structural homology with insulin B chain[J].Proc Natl Acad Sci U S A，1976，73(12):4379-4381.

[2]Xian L,Wu X,Pang L,etal.Matrix IGF-1 maintains bone mass by activation of mTOR in mesenchymal stem cells[J].Nat Med，2012,18(7):1095-1101.

[3]Sun HB,Chen JC.Prevention of bone loss by injection of insulin-like growth factor-1 after sciatic neurectomy in rats[J].Chin J Traumatol,2013,16(3):158-162.

[4]Yakar S,Courtland HW,Clemmons D.IGF-1 and bone:New discoveries from mouse models[J].J Bone Miner Res,2010,25(12):2543-2552.

[5]Sheng MH,Lau KH,Baylink DJ.Role of Osteocyte-derived Insulin-Like Growth Factor I in Developmental Growth,Modeling,Remodeling,and Regeneration of the Bone[J].J Bone Metab,2014,21(1):41-54.

[6]肖飛，陳聚伍，王福建，等.胰島素樣生長因子-1在家兔骨折愈合過程中的作用[J].中華實驗外科雜志，2013,9(9):1936-1938.

[7]Doorn J,Roberts SJ,Hilderink J,etal.Insulin-like growth factor-I enhances proliferation and differentiation of human mesenchymal stromal cells in vitro [J].Tissue Eng Part A,2013,19(15/16):1817-1828.

[8]Li SH,Guo DZ,Li B,et a1.The stimulatory effect of insulin-like growth factor-1 on the proliferation,differentiation,and mineralisation of osteoblastic cells from Holstein cattle[J].Vet J,2009,179(3):430-436.

[9]李溪，向盈盈，龔躍昆，等.胰島素樣生長因子1在糖尿病骨折大鼠骨痂組織中對成骨細胞增殖和骨鈣素表達的影響[J].中國組織工程研究與臨床康復，2009,4(15)：2865-2868.

[10]Zhang W,Shen X,Wan C,etal.Effects of insulin and insulin-like growth factor 1 on osteoblast proliferation and differentiation:differential signalling via Akt and ERK[J].Cell Biochem Funct,2012,30(4):297-302.

[11]Krege JH,Lane NE,Harris JM,etal.PINP as a biological response marker during teriparatide treatment for osteoporosis[J].Osteoporos Int,2014,25(9):2159-2171.

[12]Hansen M,Boesen A,Holm L,etal.Local administration of insulin-like growth factor-I (IGF-I) stimulates tendon collagen synthesis in humans[J].Scand J Med Sci Sports,2013,23(5):614-619.

[13]Misra M,McGrane J,Miller KK,etal.Effects of rhIGF-1 administration on surrogate markers of bone turnover in adolescents with anorexia nervosa[J].Bone,2009,45(3):493-498.

[14]闞全娥，楊慧慧.絕經后2型糖尿病患者骨密度與骨代謝標志物的相關分析[J].中華老年醫學雜志，2013，11(11)：1206-1208.

[15]Niemann I,Hannemann A,Nauck M,etal.The association between insulin-like growth factor I and bone turnover markers in the general adult population[J].Bone,2013，56(1):184-190.

[16]王玲，袁偉杰，谷立杰，等.原發性腎病綜合征患者血清胰島素樣生長因子1的變化及其與骨代謝的關系[J].中華腎臟病雜志，2010，8(8)：594-597.

[17]Kubota T,Michigami T,Ozono K.Wnt signaling in bone metabolism[J].J Bone Miner Metab,2009,27(3):265-271.

[18]Olson LE,Ohlsson C,Mohan S.The role of GH/IGF-I-mediated mechanisms in sex differences in cortical bone size in mice[J].Calcif Tissue Int,2011,88(1):1-8.

[19]易偉蓮，廖德權，林柏云，等.絕經后骨質疏松癥患者性激素、細胞因子及骨代謝指標的變化及關系[J].檢驗醫學，2012，4(4)：296-298.

[20]McClure RD.Endocrine evaluation and therapy of erectile dysfunction[J].Urol Clin North Am,1988,15(1):53-64.

[21]Chiang C,Chiu M,Moore AJ,etal.Mineralization and bone resorption are regulated by the androgen receptor in male mice[J].J Bone Miner Res,2009,24(4):621-31.

[22]Denham JW,Nowitz M,Joseph D,etal.Impact of androgen suppression and zoledronic acid on bone mineral density and fractures in the Trans-Tasman Radiation Oncology Group (TROG) 03.04 Randomised Androgen Deprivation and Radiotherapy (RADAR) randomized controlled trial for locally advanced prostate cancer[J].BJU Int,2013,114(3):344-353.

[23]Paccou J,Dewailly J,Cortet B.Reduced levels of serum IGF-1 is related to the presence of osteoporotic fractures in male idiopathic osteoporosis[J].Joint Bone Spine,2012,79(1):78-82.

[24]Sculthorpe N,Solomon AM,Sinanan AC,etal.Androgens affect myogenesis in vitro and increase local IGF-1 expression[J].Med Sci Sports Exerc,2012,44(4):610-615.

[25]Shinoda Y,Kawaguchi H,Higashikawa A,etal.Mechanisms underlying catabolic and anabolic functions of parathyroid hormone on bone by combination of culture systems of mouse cells[J].J Cell Bioche,2010,109(4):755-763.

[26]Elis S,Courtland HW,Wu Y,etal.Elevated serum IGF-1 levels synergize PTH action on the skeleton only when the tissue IGF-1 axis is intact[J].J Bone Miner Res,2010,25(9):2051-2058.

[27]Lombardi G,Di Somma C,Vuolo L,etal.Role of IGF-1 on PTH effects on bone[J].J Endocrinol Invest,2010,33(7):22-26.

[28]Guerra-Menéndez L,Sádaba MC,Puche JE,etal.IGF-I increases markers of osteoblastic activity and reduces bone resorption via osteoprotegerin and RANK-ligand[J].J Transl Med，2013,11:271.

[29]Kemp SF.Insulin-like growth factor-I deficiency in children with growth hormone insensitivity:current and future treatment options[J].Bio Drugs,2009,23(3):155-163.

[30]Philippou A,Armakolas A,Koutsilieris M.Evidence for the Possible Biological Significance of the IGF-1 Gene Alternative Splicing in Prostate Cancer[J].Front Endocrinol(Lausanne),2013,4:31.

[31]Martin EC,Bratton MR,Zhu Y,etal.Insulin-like growth factor-1 signaling regulates miRNA expression in MCF-7 breast cancer cell line[J].PLoS One,2012,7(11):e49067.

[32]Ikeda Y,Kajiyama K,Yamashita Y,etal.Differential expression of insulin-like growth factor 1 in human primary liver cancer[J].Fukuoka Igaku Zasshi,2013,104(10):334-338.

The Correlation of Bone Metabolism Index and Insulin-Like Growth Factor-1YANXiao-li,YINQu-hua,KANGDong-mei.(DepartmentofElderlyEndocrinology,ProvincialHospitalAffiliatedtoAnhuiMedicalUniversity,Hefei230001,China)

Abstract:With the impact of accelerating population aging,lifestyle changes and metabolic diseases,osteoporosis (OP) prevalence is increasing day by day.Osteoporosis and osteoporosis caused fractures have become a worldwide public health problem seriously harming the human health,though its cause has not yet been defined.In recent years,many scholars studied on the pathogenesis of OP,among which the regulation of bone metabolism of insulin-like growth factor-1 has received more and more attention.

Key words:Bone metabolic index; Insulin-like growth factor-1; Bone resorption; Bone formation

收稿日期：2014-10-24修回日期：2015-01-12編輯：鄭雪

基金項目：安徽省科技計劃項目(12010402134)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.010

中圖分類號：R681

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)17-3097-03