先天性血管瘤的研究進展

吳小瑩(綜述)，楊　斌(審校)

(中國醫學科學院整形外科醫院頜面整形外科中心，北京 100144)

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先天性血管瘤的研究進展

吳小瑩△(綜述)，楊斌※(審校)

(中國醫學科學院整形外科醫院頜面整形外科中心，北京 100144)

摘要：先天性血管瘤是一類罕見的血管性腫瘤，可分為快速消退型與不消退型兩種亞型。由于國內目前對于此類腫瘤的描述并不多見，臨床上可能被誤診為其他先天性腫瘤，而因其兩種亞型的自然病程不同，其治療與其他先天性腫瘤有相當大的區別。因此，明確診斷該類疾病，成為臨床醫師的重要任務之一。該文通過復習相關文獻,就先天性血管瘤的臨床、病理、影像學表現、相關假說及診斷治療現狀進行綜述,以期提高對該類疾病的認識。

關鍵詞:快速消退型先天性血管瘤；不消退型先天性血管瘤；診斷；治療

先天性血管瘤(congenital hemangioma,CH)是Boon等[1]于1996年首次提出的名稱，用于描述一類與嬰幼兒血管瘤(infantile hemangioma,IH)臨床及病理表現不同的血管腫瘤。CH共有兩種亞型：快速消退型CH(rapidly involuting CH，RICH)[1]和不消退型CH(noninvoluting CH,NICH)[2]。CH是一類較為罕見的腫瘤[3]，其發病率在所有血管瘤中<3%[4]。CH與較為常見的IH有三大不同：①CH病灶在胎兒期開始生長，出生時已發育完全，早在孕12周時即可由超聲檢查測得[1，5]；IH平均在出生后2周出現病灶，約有1/3的IH可在出生時觀察到類似瘀斑或局部毛細血管擴張的前驅病灶[4]；②CH病灶消退較早或不消退，RICH在出生時即開始消退，且在12～14個月時多可完全消退，NICH則表現為不消退，隨患者生長等比例生長[6]；IH則在患兒生后1年內快速生長，1年后緩慢的萎縮，12年后多能完全消退[4]；③RICH和NICH葡萄糖轉運蛋白1染色均為陰性[7]；IH的葡萄糖轉運蛋白1染色陽性為其主要診斷依據，葡萄糖轉運蛋白1為一種葡萄糖轉運酶，僅表達于血管瘤的血管內皮細胞[4]。此外，CH的性別分布無明顯傾向[1]。

1臨床表現

RICH和NICH有相當相似的臨床特點，即兩者在性別分布上的差異無統計學意義；通常均為單個病變，直徑<10 cm，且好發部位均位于頭部或四肢近關節處[8]。

1.1外觀RICH的外觀形態主要可分為3種：①隆起的紫紅色腫瘤，表面或腫瘤周圍有粗大的毛細血管擴張；②半球形腫瘤，表面有許多細小毛細血管擴張，周圍可見發白暈圈；③扁平的紅或紫紅色浸潤性腫瘤，因累及真皮或皮下，質地較硬[1，9]。NICH則較RICH更為罕見，外觀上表現為扁平或輕微突起的粉色、紫色腫瘤，皮膚表面呈蒼白色改變，并可見粗大的紫色或紅色毛細血管擴張，使病灶呈花斑樣表現；腫瘤周圍可見豐富且粗大的引流血管，表面溫度較周圍皮膚高[9]。

1.2自然病程大部分RICH病例在出生后12～14個月均能完全消退，部分遺留下松弛的皮膚[9]。但也有報道瘤體在出生前即完全消退，出生后腫瘤消退處僅可見一伴有白暈的瘢痕[10]。RICH在消退過程中可出現中央凹陷，偶爾形成潰瘍；形成潰瘍的RICH常可出現表面出血，且多累及細小毛細血管；也有部分RICH在消退過程中出現嚴重出血，主因累及較大的血管[8]。另外，有少部分RICH在初期快速消退，但并不能完全消退，遺留下類似NICH的病灶[6，11]，有學者稱其為“RICH to NICH”[12]或部分消退型CH[13]。NICH除了隨患者生長等比例增長和周圍引流靜脈增加外，一般不會有明顯的變化；極個別病例中，瘤體明顯擴大，在患者青春期時出現結節性增長[14]。

1.3并發癥CH的并發癥主要在RICH的衰退期發生，包括充血性心力衰竭[13]、血小板減少[15]、凝血功能障礙[15]和病灶內出血[5]。曾有新生兒因充血性心力衰竭造成胎兒水腫，甚至繼發性死亡[13]。目前文獻報道中出現充血性心力衰竭的病例，其病灶直徑均≥7 cm，因此有學者認為充血性心力衰竭的出現可能與病灶大小相關[2]，而CH快速血流的特點和血流分流即是造成充血性心力衰竭發展的原因。RICH還可表現血小板減少和凝血功能障礙，在充血性心力衰竭病例中伴隨概率則更高；部分患者被診斷Kassabach Merritt現象，然而，有人提出CH并發的血小板減少與嬰幼兒Kaposi樣血管內皮瘤、叢狀血管瘤中出現的Kassabach Merritt現象嚴重的血小板減少癥有所不同[12]。RICH表現的血小板減少，被認為是局部血管內凝血造成的[5]。在一個病例報道中，7例患者均表現出血小板減少、低纖維蛋白原和高纖維蛋白原裂解產物，但僅有1例出現瘀斑，所有病例的檢驗結果均于出生后2周恢復正常；臨床上伴有Kassabach Merritt現象的腫瘤常出現腫瘤迅速增大，顏色改變、質地變硬，在腫瘤或其他處出現瘀斑，并可持續數月之久[15]。CH除出現在體表外，還可出現于肝臟，當CH出現在肝臟時通常是單發的，不像IH呈多灶或分散性[16]。發生于肝臟的RICH可造成門靜脈擴張伴有動脈樣血流，影響血流動力學，進而引起右心增大、三尖瓣反流[17]。極偶爾可有肝臟衰竭的并發癥出現，嚴重時需行肝移植[18]。

2病理

CH與IH鑒別主要依靠病理組織學，NICH與RICH也可藉此相互鑒別，但有時3種疾病的病理表現有所重疊。RICH的病理學特點包括大小不等的由毛細血管組成的小葉結構，小葉結構較不明顯，伴有中度肥厚的內皮細胞和周細胞；小葉周圍可見包繞著豐富的纖維組織及大且形態異常的引流靜脈；基膜在早期較薄，進入消退期后變為較厚；小葉中可能出現局部含鐵血黃素沉積、血栓形成、囊腫形成、局部鈣化灶及髓外造血現象等；小葉中央區域有時可見超前萎縮表現，特點是小葉結構消失，纖維組織存在和引流血管大且形態異常[6]。而NICH的特點是小葉結構較大、細胞密度較高，小葉內可見薄壁血管和較大的中央星形血管，小葉間則常包含明顯擴張且發育不良的引流靜脈；小葉動、靜脈旁基質較為豐富，可見多層的玻璃樣變基膜，基膜較薄；血管為弧形或圓形管腔，血管內皮細胞常有圓且突出的細胞核，表現“大頭釘樣”外觀，部分內皮細胞胞質內可見嗜酸性小體；NICH還可出現動脈小葉瘺與動靜脈瘺[2]。

3影像學

3.1超聲CH在超聲上表現為低回聲，邊界清楚的非同質性間質腫瘤，異構性較IH高[19]。血管密度高，大部分RICH和NICH表現叢狀血管結構，血管成分動靜脈均有，但以靜脈為主[20]。血流速度明顯加快，表現高收縮期峰值流速，有時可見動靜脈分流[10]。與IH不同的是，部分CH還可見鈣化現象[19]。NICH除表現快速血流外，還存在微動靜脈交通，有時易與動靜脈畸形混淆；但動靜脈畸形的結構基本由血管構成，間質結構很少，而NICH則可見明顯的間質結構[20]。隨著RICH病灶的消退，超聲上僅留下中央的引流靜脈和周圍的脂肪及纖維組織；而NICH因無消退變化，則持續表現為快速血流病灶[21]。

3.2磁共振成像檢查磁共振成像檢查NICH和RICH的表現差別不大，T1加權像表現為等信號，T2加權像為高信號，為質地均勻、邊界清楚的擴張靜脈或毛細血管團，偶可見靜脈石[5，20]。瘤體小葉內存在脂肪條索，且不伴IH表現出的病灶周圍水腫現象，部分RICH表現為局部非均質性；NICH雖然存在快速血流和快速充盈，但卻沒有動靜脈畸形的典型性靜脈混濁表現[20]。

3.3血管造影檢查一般CH不必常規進行血管造影檢查，但在并發高輸出性心臟衰竭時，容易與血管動靜脈畸形和先天性小兒纖維肉瘤混淆，根據臨床癥狀無法區別時，可行血管造影檢查；RICH血管造影表現為非同質性間質染色，可見大且不規則的滋養動脈呈不規則排列，偶有動脈瘤、動靜脈分流、血管內血栓形成等現象[22]。NICH可見供血動脈和腫瘤樣的毛細血管充盈現象，回流靜脈增粗，但一般無回流靜脈提前顯影，由此可排除動靜脈瘺和動靜脈畸形[9]。

4假說

RICH、NICH、“RICH to NICH”與IH的關系是目前的研究熱點[7，11]。有學者認為，其是同一疾病在自然病程中各個時間點的不同表現[11]，這是因為IH與CH有相似的發病機制卻有不同的臨床表現。然而,有些證據表明，IH與CH可能代表不同的病變：①IH在其病程中葡萄糖轉運蛋白1免疫組織化學染色均為陽性，而在NICH與RICH中卻全程表現為陰性，此為兩類腫瘤最主要的鑒別點[6]；②在IH增生和消退期可測得胰島素樣生長因子2基因高度表達，但在RICH和NICH中僅有微弱表達[7]，由于胰島素樣生長因子2誘發低氧誘導因子1α的表達，進而增加葡萄糖轉運蛋白1信使RNA水平，故這兩點可能是相互關聯的[16]；③有學者推測，血管瘤形成可能是由于調節血管生成的基因發生體細胞性突變(如血管內皮生長因子受體)[23]；而在CH病程中，血管內皮生長因子受體1信使RNA轉錄水平均高于IH的增殖期或消退期[7]。另外，基于NICH與RICH臨床表現相似，超聲上均表現為持續快速血流，且病理表現亦相似，故而有學者提出假說，認為NICH可能是RICH的晚期表現，NICH患者的腫瘤在胎兒期可能已出現消退[11]。

5診斷與治療

5.1診斷與鑒別診斷CH一般依據臨床表現及自然病程可以進行診斷，影像學可作為輔助手段，但最重要的診斷依據還是依賴病理學表現。CH主要與血管間質腫瘤鑒別(如：橫紋肌肉瘤、原發性神經外胚層瘤、神經母細胞瘤、錯構瘤等)[24]。若出現于骶尾部，尚需與骶尾部畸胎瘤相鑒別[25]。此外，NICH還應與最常見的靜脈畸形鑒別，靜脈畸形為低流量血管畸形，表現為皮膚發藍或顏色正常的腫瘤，皮溫不高；磁共振成像通常可見低信號的靜脈石，無血管流空信號[26]。

5.2治療由于RICH的自然病程特點，其治療多不需要特殊處理，但若合并潰瘍、視野障礙，或因動靜脈分流造成充血性心力衰竭等并發癥則需要手術切除[6，15]。此外，快速消退的病變可能遺留下皮膚萎縮和較大的靜脈，也需手術修整[6]。有些患者在消退過程中腫瘤表面出現結痂或剝落，可在腫瘤表面涂抹油膏，以預防潰瘍發生[9]。而當出現表面出血時，局部涂抹氨甲環酸并適當加壓，可有效止血，從而避免進一步緊急手術切除病灶或行血管栓塞術[8]。有些質地較為堅硬或一直未出現消退跡象的腫瘤，即使有影像學輔助，也可能難以與惡性腫瘤鑒別，必要時需行活檢或手術切除[9]。NICH病灶不會消退，且由于切除后不會復發，首選手術治療。若病灶較大，可能出血較多，術前可先行血管栓塞術[9]。另外，尚可借助激光、冷凍療法治療NICH[27]。CH的藥物治療目前尚未有明確的治療指南，大多是借鑒IH的經驗用藥。糖皮質激素是治療血管瘤最主要的藥物之一，有研究表明，糖皮質激素可以促進RICH的消退，同時在發生血小板減少癥時，使用激素2周后血小板數量可逐漸上升[28]。然而，很難說RICH的消退是因為其自然病程，或是激素的療效。近來有數據顯示，糖皮質激素可以抑制血管內皮生長因子A,從而抑制IH源性干細胞的血管生成[29]。因此，專家們推測，在IH增生期早期，由于此時的干細胞數量較多，糖皮質激素的抑制功能較為明顯。同理，學者們推測激素在CH治療上可能存在局限，因CH并不像IH在新生兒期有增生階段[29]。普萘洛爾同樣也廣泛應用于IH中，近來文獻報道，普萘洛爾可誘導增生的內皮細胞凋亡[30]。基于此理論，普萘洛爾應用于CH新生兒期可能達到比口服激素更好的治療效果，然而，實際應用于CH的療效尚需進一步研究[31]。

6小結

CH為一類較為特殊的血管瘤，因發病率較低，其起源、演變機制及與其他血管腫瘤的關系尚未完全明確，尚需進一步研究闡明。此外，目前國內對于此類腫瘤的描述并不多見[32-35]，臨床上可能被誤診為IH或其他先天性腫瘤，從而導致治療不當。事實上，若能深入了解此類疾病，結合臨床表現及輔助檢查，即能對CH進行確診，并根據其分型給予相應治療。

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Research Progress on Congenital HemangiomaWUXiao-ying,YANGBin.(MaxillofacialPlasticSurgeryCenter,PlasticSurgeryHospital(Institute)ofCAMS,PUMC,Beijing100144，China)

Abstract:Congenital hemangioma is a rare kind of vascular tumors which can be divided into two sub-types,rapidly involuting type and non- involuting type.As there has been only a few domestic literature about the disease,it is very likely to be misdiagnosed as infantile hemangioma or other congenital tumors,and due to the different natural courses of the two sub-types,the treatment for them are greatly different from treatment for congenital tumors.Therefore,correct and definite diagnosis of the disease has become an important mission for the clinicians.Here is to make a review of the clinical manifestation,pathological and imaging features,hypothesis,diagnosis and treatment of congenital hemangioma,in order to enrich the general knowledge of the disease.

Key words:Rapidly involuting congenital hemangioma； Non-involuting congenital hemangioma； Diagnosis； Treatment

收稿日期：2014-07-15修回日期：2014-10-20編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.033

中圖分類號：R732.2

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)11-2010-03