進(jìn)展期胃癌術(shù)中實(shí)施區(qū)域性緩釋化療的安全性和遠(yuǎn)期療效

王祥峰 楊日高 吳國慶 穆宇 譚云火

（解放軍第324醫(yī)院普外科，重慶 400023）

進(jìn)展期胃癌是臨床中常見的惡性腫瘤，雖然進(jìn)行根治手術(shù)有一定療效，但腹腔內(nèi)殘留微小癌病灶和游離癌細(xì)胞造成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或者局部復(fù)發(fā)，因此患者預(yù)后較差［1］。國外調(diào)查發(fā)現(xiàn)［2］，進(jìn)展期胃癌患者3年生存率在45%～75%之間，而5年生存率在10%～30%之間。因此，采取有效治療方案滅殺殘留微小癌病灶和游離癌細(xì)胞，對(duì)防控腫瘤轉(zhuǎn)移或者復(fù)發(fā)，延長患者生存期限具有重要意義。本研究對(duì)進(jìn)展期胃癌患者術(shù)中實(shí)施區(qū)域性緩釋化療的安全性和療效進(jìn)行了研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2008年6月～2010年6月收治的進(jìn)展期胃癌患者160例作為研究對(duì)象，均符合衛(wèi)生部《胃癌診療規(guī)范》（2011年版）中規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)：①均為初治患者。②肝腎功能均正常，無化療、手術(shù)禁忌。③無精神或者智力障礙。④簽署知情同意書，同意參加本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①出現(xiàn)骨、腦、肺等器官轉(zhuǎn)移。②無法行根治切除術(shù)。160例患者中男106例，女54例，年齡28～74歲，平均（54.2±5.9）歲；病變部位：胃底賁門癌27例，胃體癌12例，胃竇癌41例；Bormann分型：BormannⅠ型10例，BormannⅡ型32例，BormannⅢ型76 例；BormannⅣ型42例。將160例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組各80例，兩組患者在性別、年齡、病灶部位等一般資料上比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 兩組患者均行胃癌根治術(shù)，采取D2或者D2聯(lián)合術(shù)式進(jìn)行胃癌淋巴結(jié)清掃。觀察組在手術(shù)結(jié)束清洗腹腔后，將氟尿嘧啶緩釋劑（批號(hào)：H11020223，北京斯利安藥業(yè)有限公司）800～1000mg均勻散布于脾門區(qū)、肝總動(dòng)脈、胃左動(dòng)脈以及腹腔干根部等術(shù)野內(nèi)。對(duì)照組清洗腹腔后即關(guān)閉腹腔。兩組患者術(shù)后均給予抗炎、營養(yǎng)支持、周期性化療等相同治療。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)、住院時(shí)間、腸功能恢復(fù)時(shí)間；抽取各組人群靜脈血5ml，通過放射免疫法檢測CD3＋、CD4＋、CD8＋水平，并計(jì)算CD4＋與CD8＋的比值；與術(shù)前及術(shù)后1周檢測患者的肝腎功能和白細(xì)胞計(jì)數(shù)，肝功能包括谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT），腎功能包括血尿素氮（BUN）、血清肌酐（Cr）；對(duì)兩組患者均隨訪3年時(shí)間，觀察兩組患者3年間的復(fù)發(fā)率和生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者遠(yuǎn)期療效比較 對(duì)兩組患者進(jìn)行3年隨訪，無一例患者失訪；兩組患者第一年復(fù)發(fā)率及死亡率比較差異均無顯著性（均P＞0.05）；觀察組第2、3年和3年間復(fù)發(fā)率和死亡率均低于對(duì)照組，差異均有顯著性（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者遠(yuǎn)期療效比較［n（×10－2）］Table 1 Comparison of curative effect in the two groups

2.2 兩組患者術(shù)后情況比較 兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)以及腸功能恢復(fù)時(shí)間、平均住院時(shí)間比較，差異均無顯著性（P＞0.05），見表2。

2.3 兩組患者肝腎功能比較 術(shù)后兩組患者AST、ALT、白細(xì)胞水平均高于術(shù)前，Cr水平低于術(shù)前，差異均有顯著性（均P＜0.05）；觀察組術(shù)后AST、ALT、Cr、白細(xì)胞水平與對(duì)照組比較，差異均無顯著性（均P＞0.05）；兩組患者BUN 水平術(shù)前與術(shù)后及組間比較，差異均無顯著性（均P＞0.05），見表3。

表2 兩組患者術(shù)后情況比較［n（×10－2）］Table 2 Comparison of postoperative condition in the two groups

2.4 兩組患者T 細(xì)胞亞群水平比較 觀察組CD3＋低于術(shù)前以及對(duì)照組，差異均有顯著性（均P＜0.05），兩組患者在術(shù)前及術(shù)后CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋比值比較，差異均無顯著性（均P＞0.05），見表4。

表3 兩組患者肝腎功能比較（）Table 3 Comparison of liver and kidney function in the two groups

表3 兩組患者肝腎功能比較（）Table 3 Comparison of liver and kidney function in the two groups

注：與術(shù)前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組比較，②P＞0.05；與術(shù)前比較，③P＞0.05

表4 兩組患者T細(xì)胞亞群水平比較（）Table 4 Comparison of the level of T cell subsets in the two groups

表4 兩組患者T細(xì)胞亞群水平比較（）Table 4 Comparison of the level of T cell subsets in the two groups

注：與術(shù)前及對(duì)照組比較，①P＜0.05

3 討論

由于進(jìn)展期胃癌患者的癌組織已經(jīng)浸潤到胃壁肌層、漿膜層，增大了治療的難度。研究發(fā)現(xiàn)［4］，進(jìn)展期胃癌患者術(shù)后腹腔游離癌細(xì)胞的檢出率在42.2%～56.9%之間，而且手術(shù)操作等刺激性因素均可以引起癌細(xì)胞脫落，因此早期進(jìn)展期胃癌患者死亡率和復(fù)發(fā)率較高。目前除了根治性切除方案之外，各種靜脈化療、局部化療等綜合治療方案成為治療進(jìn)展期胃癌的重要手段。本研究結(jié)果顯示，觀察組第一年復(fù)發(fā)率和死亡率與對(duì)照組接近，但第2、3和3年間復(fù)發(fā)率和死亡率均低于對(duì)照組（P＜0.05），與董春祿等［4］的研究基本一致。提示通過術(shù)中植入氟尿嘧啶緩釋劑，降低了遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率和死亡率。氟尿嘧啶緩釋劑具有靶點(diǎn)和緩釋等特點(diǎn)，在12～24h之內(nèi)可以使腹腔植入?yún)^(qū)域內(nèi)的藥物濃度達(dá)到1.0～25.5μg／g，而且氟尿嘧啶緩釋劑的緩釋時(shí)間在2周以上，較長的作用時(shí)間有利于依靠其靶點(diǎn)性不斷滅殺殘留或者隱匿的癌細(xì)胞以及微小轉(zhuǎn)移灶等，從而起到了控制復(fù)發(fā)率和死亡率的作用［5］。

雖然進(jìn)展期胃癌患者術(shù)中植入氟尿嘧啶緩釋劑有較好的療效，但是化療在滅殺癌細(xì)胞的同時(shí)，也對(duì)患者正常細(xì)胞造成嚴(yán)重殺傷，而且胃癌患者自身免疫力低于正常人群。因此，部分學(xué)者認(rèn)為［6］，可以在術(shù)后3～5d時(shí)給予患者氟尿嘧啶緩釋劑，以便術(shù)后更好地恢復(fù)。本研究結(jié)果顯示，兩組患者者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率、腸功能恢復(fù)時(shí)間、平均住院時(shí)間以及肝腎功能比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示術(shù)中植入氟尿嘧啶緩釋劑并未增加術(shù)后不良反應(yīng)以及增加住院時(shí)間等，與徐文崢等［7］的研究基本一致。關(guān)于術(shù)中植入氟尿嘧啶緩釋劑是否對(duì)患者的免疫功能存在較大影響尚未達(dá)成一致，不過大部分學(xué)者認(rèn)為總體影響較小［8］。T 細(xì)胞亞群是構(gòu)成機(jī)體免疫系統(tǒng)的一個(gè)重要因素，機(jī)體免疫平衡主要是通過輔助性T 細(xì)胞CD4＋和抑制性T 細(xì)胞CD8＋形成的T 細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)來維持和調(diào)節(jié)免疫功能之間的平衡，CD4＋和CD8＋升高與降低，都可以使CD4＋與CD8＋比值失調(diào)，從而引起機(jī)體的免疫功能出現(xiàn)紊亂或者異常［9］。本研究顯示，觀察組CD3＋水平低于術(shù)前以及對(duì)照組，提示術(shù)中植入氟尿嘧啶緩釋劑對(duì)進(jìn)展期胃癌患者免疫功能可能存在抑制作用，有可能降低某類細(xì)胞的免疫水平，其中CD3＋受到的影響可能性較大。但兩組患者總體T 細(xì)胞亞群差異并不大。

4 結(jié)論

進(jìn)展期胃癌患者術(shù)中給予氟尿嘧啶緩釋劑具有較好的耐受性和安全性，對(duì)患者肝腎功能影響輕微，降低了遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率和死亡率，對(duì)免疫功能可能存在抑制作用。不過受到人力等因素限制，本研究并未開展5年復(fù)發(fā)率和生存率研究。因此，需要擴(kuò)大樣本量，選取不同類型惡性腫瘤患者進(jìn)行深入研究，以探討不同類型惡性腫瘤患者術(shù)中植入氟尿嘧啶緩釋劑的應(yīng)用效果。

［1］魏海云，周瑋，黃凱.術(shù)中區(qū)域性植入緩釋氟尿嘧啶預(yù)防進(jìn)展期胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移［J］.中國老年學(xué)雜志，2012，6（32）：2478－2480.

［2］Lee JH，Kim KM，Cheong JH，et al.Current Management and Future Strategies of Gastric Cancer［J］.Yonsei Med J，2012，53（2）：248－257.

［3］曾林淼，郭小靖，俞曉蓮，等.術(shù)中植入緩釋氟尿嘧啶治療胃癌有效性及安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)［J］.中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2013，13（8）：1001－1007.

［4］董春祿，柴琛，李強(qiáng)，等.進(jìn)展期胃癌術(shù)中應(yīng)用氟尿嘧啶緩釋劑間質(zhì)化療的臨床療效［J］.中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2012，19（3）：292－296.

［5］王院生，史增秀.奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療老年進(jìn)展期胃癌的臨床觀察［J］.西部醫(yī)學(xué)，2011，23（7）：1328－1328，1330.

［6］付尚志，李萬平.氟尿嘧啶植入劑在腫瘤治療中的應(yīng)用［J］.臨床軍醫(yī)雜志，2011，39（5）：1025－1027.

［7］徐文崢，梅祎軍，田偉強(qiáng)，等.老年進(jìn)展期胃癌術(shù)中早期腹腔化療安全性和耐受性觀察［J］.實(shí)用腫瘤雜志，2011，26（3）：285－287.

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