中藥鼻腔給藥制劑研究進展

李文秀，甄漢深，吳雪嬌

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001)

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中藥鼻腔給藥制劑研究進展

李文秀，甄漢深*，吳雪嬌

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001)

中藥劑型中鼻腔給藥因其獨特的優(yōu)勢，臨床研究與應(yīng)用廣泛。通過查閱相關(guān)文獻，對中藥鼻腔給藥的劑型與研究情況進行綜述，為中藥鼻腔給藥制劑的臨床研究提供參考依據(jù)。

中藥鼻腔給藥；劑型；研究進展

隨著現(xiàn)代醫(yī)藥的進步與發(fā)展，中藥劑型研究越來越廣泛，其先進與否在一定程度上代表著我國中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展水平，因此中藥新劑型的開發(fā)對中藥現(xiàn)代化發(fā)展具有重大意義。在各類劑型中，黏膜給藥制劑除具有可避免首過效應(yīng)、血藥濃度平穩(wěn)、應(yīng)用方便等特點，由于無角質(zhì)層，且黏膜毛細血管豐富，使黏膜給藥還具有劑量小、生物利用度高及起效快等特點。目前，經(jīng)工藝處理黏膜給藥的靶向制劑和緩釋制劑研究較為成熟，本文就鼻腔給藥的中藥制劑研究進展進行綜述。

1 鼻腔給藥特點

成年人鼻腔表面積為160～180cm2，黏膜上有許多細微絨毛，可增大藥物吸收的有效表面積；鼻甲含有大量的血管，鼻黏膜血流豐富，相鄰的上皮細胞間有疏松間隙,竇狀隙內(nèi)膜基膜呈立體型纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，因此鼻黏膜通透性較好，藥物可經(jīng)鼻腔直接進入體循環(huán)，從而避免首過效應(yīng)，使藥物能夠快速滲透并較好地被吸收[1]。

Wermeling等[2]通過比較勞拉西泮三種給藥方式的藥代動力學(xué)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)鼻腔吸入的平均生物利用度為77.7%，吸收速度比肌肉注射快，消除速度較肌肉注射和靜脈注射快。

2 中藥鼻腔給藥劑型與研究

2.1 滴鼻劑

滴鼻劑指將藥材提取物用適宜溶劑配制而成的供鼻腔用的液體制劑，分溶液型、混懸型和乳濁型三種，一般配成等滲或略為高滲，pH為4.5～6.5。研究[3-10]發(fā)現(xiàn)滴鼻劑除在治療鼻炎方面具有顯著療效外，在其他方面也有明顯作用，有待進一步研究與開發(fā)。王忠良等[11]對60位冠心病伴心絞痛患者進行分組實驗，發(fā)現(xiàn)心安寧滴鼻液能快速緩解患者的心絞痛癥狀。吳向東等[12]發(fā)現(xiàn)蒼鵝鼻炎滴鼻劑能夠減輕小鼠的腫脹反應(yīng)，提高小鼠的熱板刺激痛閾值，對金黃色葡萄球菌等致病菌具有抗菌作用。魏富有等[13]使用醫(yī)院自制滴鼻劑對60例偏頭痛患者進行給藥觀察，發(fā)現(xiàn)使用滴鼻劑治療偏頭痛具有起效快、用藥量少、使用方便等優(yōu)點。唐湘娟等[14-15]研究發(fā)現(xiàn)銀翹滴鼻劑具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗病毒的作用，對于風(fēng)熱型感冒具有退熱快、用量小、無副作用等優(yōu)點。高雅等[16-17]采用中藥滴鼻劑治療外感發(fā)熱，效果顯著。秦大蓮等[18]通過動物實驗，發(fā)現(xiàn)縮宮素滴鼻劑能夠明顯興奮子宮平滑肌，促進子宮平滑肌收縮和乳汁的分泌，并升高乳壓。文萍等[19]采用知柏地黃滴鼻劑治療90例口腔阿弗它潰瘍患者，患者痊愈和好轉(zhuǎn)率明顯高于對照組。

2.2 粉霧劑

粉霧劑指藥物經(jīng)特殊給藥裝置，可經(jīng)鼻腔或口腔，以干粉形式給藥進入呼吸道，發(fā)揮局部或全身作用，具有靶向性、毒副作用小、高效兼速效等優(yōu)點。市面粉霧劑多以肺部吸入為主，為提高生物利用度將藥物以脂質(zhì)體、納米混懸劑等形式粉化，用以治療肺部炎癥及流感病毒等疾病，效果顯著[20-23]。季雪等[24]采用環(huán)糊精包合技術(shù)將辛夷揮發(fā)油固體化，探索合理的提取方法和包合工藝制劑，用于祛風(fēng)寒。吳云娟等[25]利用星點設(shè)計-效應(yīng)面優(yōu)化法，并結(jié)合動物實驗，得到釋放度良好、纖毛毒性小的三七總皂苷鼻腔用粉霧劑較優(yōu)處方，提高藥物的體內(nèi)生物利用度。

2.3 洗鼻劑

洗鼻劑將藥物配制成適宜液體制劑，針對鼻腔進行反復(fù)沖洗。臨床常用洗鼻劑配合其他藥物治療鼻炎等疾病，效果明顯[26-28]。黃河銀等[29]通過比較鼻可樂洗鼻劑和鼻淵通竅顆粒稀釋液的內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)后療效，發(fā)現(xiàn)兩種方法在長期洗鼻應(yīng)用上無顯著差異,效果均較好。樂建新等[30]經(jīng)臨床觀察，稻田洗鼻茶對各類急慢性鼻炎鼻竇炎、鼻腔術(shù)后治療等具有顯著療效。趙喜蘭等[31]使用醫(yī)院自制中藥洗鼻合劑治療鼻炎患者96例，總有效率為93.6%，提示中藥洗鼻劑治療鼻炎療效確切，具有臨床應(yīng)用價值。

2.4 鼻用膏劑

鼻膏劑是指將藥物與適宜基質(zhì)混合制成具有一定稠度、用于涂布在鼻腔內(nèi)部的一種半固體外用制劑。李斯斯等[32]對168例門診患者進行分組觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)方木芙蓉鼻膏劑能夠減少鼻腔分泌物，對治療慢性鼻炎尤其是慢性單純性鼻炎及干燥性鼻炎療效顯著，總有效率為92.7%。張玉蘭等[33]使用醫(yī)院自制中藥鼻炎膏治療慢性鼻炎，臨床觀察慢性鼻炎241例，總有效率為83.9%，且療效持久緩和無反跳副作用。董銀山等[34]采用適宜方法制備復(fù)方細辛鼻用軟膏，制定相應(yīng)的質(zhì)量標準，測得其有效成分含量高，可穩(wěn)定肥大細胞，治療過敏性鼻炎。廖屯醫(yī)院臨床研究發(fā)現(xiàn)，野菊花涂鼻膏預(yù)防感冒效果良好，用藥兩個月未發(fā)現(xiàn)副作用，對慢性氣管炎的治療效果影響不大，但作為預(yù)防用藥可有效降低其復(fù)發(fā)率[35]。

2.5 氣霧劑與噴霧劑

氣霧劑指含藥液體與適宜拋射劑共同裝封于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中，借助拋射劑使藥液呈霧狀噴出制劑；而噴霧劑是指利用壓縮氣體作動力，以非金屬噴霧器將藥液噴出的劑型，有別于氣霧劑。蔡光明等[36]采用抑菌實驗測定結(jié)果表明，蜂膠氣霧劑對不同菌株均有抑制作用，且未見刺激性反應(yīng)。聶恒東等[37]研究發(fā)現(xiàn)辛芷氣霧劑治療過敏性鼻炎豚鼠模型療效顯著，各種癥狀均明顯改善，并能顯著降低豚鼠鼻黏膜組胺含量。孫寒靜等[38]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)鼻噴入芎冰噴霧劑，川芎嗪可快速進入腦組織，冰片有助于延長腦時間，提高川芎嗪在腦內(nèi)的生物利用度，可用于治療急性腦血管機能不全。張肇宇[39]觀察中藥舒鼻噴劑與西藥鼻噴劑治療過敏性鼻炎31例，發(fā)現(xiàn)中藥噴劑療效優(yōu)于西藥噴劑，且中藥舒鼻噴劑無不良反應(yīng)出現(xiàn)。梁山[40]研究觀察中藥辛鵝鼻噴劑聯(lián)合氯苯那敏的治療效果，發(fā)現(xiàn)辛鵝鼻噴劑可用于治療慢性鼻-鼻竇炎，還能有效緩解和治療上氣道咳嗽綜合征。王選深[41]通過改進生產(chǎn)工藝，制備可用于清熱解毒的雙黃連鼻噴劑，具有速效、用量小及使用方便等優(yōu)點。韋鳳等[42]對近年來超聲霧化吸入的治療方法進行總結(jié)，文獻報道表明，中藥注射劑超聲霧化吸入給藥已廣泛用于治療清熱解毒、消炎抗感染等疾病。

2.6 凝膠劑

凝膠劑有單相分散系統(tǒng)和雙相分散系統(tǒng)的區(qū)分，指藥物與適宜輔料制成的均一、混懸或乳劑型的乳膠稠厚液體或半固體制劑。陳恩等[43]建立家兔高熱模型，經(jīng)給藥發(fā)現(xiàn)柴胡鼻用pH敏感型原位凝膠的退熱效果顯著，且與普通溶劑比較持續(xù)降溫時間明顯延長。黃勛等[44]通過動物實驗，研究發(fā)現(xiàn)辛蒼滴鼻凝膠劑能明顯抑制EOS的趨化，有效調(diào)節(jié)Th1/Th2細胞因子的平衡，減輕炎性反應(yīng)，從而起到防治哮喘的作用。黃枚等[45]通過動物實驗觀察醒鼻凝膠劑對變應(yīng)性鼻炎的治療作用，發(fā)現(xiàn)醒鼻凝膠劑可抑制AR豚鼠血清中IgE生成及炎性因子的釋放，抑制鼻黏膜上嗜酸性粒細胞的聚集，從而緩解鼻腔炎癥。董芙蓉等[46]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，與阿司匹林比較芷冰鼻腔原位凝膠劑的鎮(zhèn)痛效果顯著，且對纖毛運動基本無影響。崔海珍等[47]制備用于保護心腦血管的銀杏葉鼻用凝膠，李秀英等[48]制備用于治療阿爾茨海默病的姜黃素鼻用微乳凝膠劑，研究證明藥物凝膠劑經(jīng)鼻腔給藥可繞過血腦屏障，靶向進入腦組織，明顯提高生物利用度。近年來，各類中藥凝膠劑如溫敏性凝膠、微乳凝膠等的研究與制備越來越廣泛，可用于緩解清熱解毒、感冒、鎮(zhèn)痛、鼻炎等癥狀[49-52]，效果良好。

3 中藥劑型研究存在的不足[53-55]

中藥劑型的開發(fā)旨在發(fā)揮最好療效，減少毒副作用，使用方便。眾多劑型中注射劑在起效快、療效好等方面優(yōu)勢最為顯著，但近年來中藥注射劑的安全問題事件頻發(fā)，因此開發(fā)療效好且安全性高的中藥劑型如黏膜給藥成為研究熱點。但中藥鼻腔給藥仍存在不足，一方面中藥復(fù)方的給藥量較大，且較注射給藥鼻黏膜給藥量需加大，但鼻腔承藥容積有限，及其獨特生理結(jié)構(gòu)可能導(dǎo)致每次給藥的吸入劑量不準確；另一方面，中藥復(fù)方成分復(fù)雜，體內(nèi)檢測相對困難，不易根據(jù)代表性成分的吸收代謝選取吸收促進劑，且為達到藥效，有時不得不選取毒性稍大的吸收促進劑，對鼻腔造成一定的刺激及損傷。

4 展望

與西藥比較，中藥制劑在預(yù)防疾病、清熱解毒、抗菌抗癌等方面具有獨特的優(yōu)勢。現(xiàn)代中藥應(yīng)具有“三效”(高效、速效、長效)“三小”(劑量小、毒性小、副作用小)及“三便”(便于儲存、攜帶、服用)等特點，而鼻腔給藥系統(tǒng)在上述方面均有顯著的優(yōu)勢。在劑型開發(fā)時綜合考慮劑型本身的特點，改善不足之處，加強對中藥鼻腔給藥制劑的進一步研究與開發(fā)，減小毒副作用，提高用藥治療的科學(xué)性、可控性及先進性，對有效預(yù)防及治療各類疾病具有重要意義。

[1] 王洪田，茍靜玲，黃德亮,等.鼻腔局部給藥治療全身疾病的研究進展[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測,2005(6):44-47.

[2] WERMELING DP，MILLER JL，ARCHER SM，et al. Bioavailability and pharmacokinetics of lorazepam after intranasal，intravenous,and intramuscular administration [J]. J Clin Pharmacol，2001,41( 11) :1225.

[3] 馬代林，董現(xiàn)明.辛藜滴鼻劑治療慢性鼻炎及慢性鼻竇炎的療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2003,12(3):291.

[4] 秦百宣，秦 葵，錢彥叢,等.菊鶴滴鼻劑的臨床研究[J].中成藥，1996,15(1):25-26.

[5] 黃 玲，黃春新.十三味辛夷滴鼻劑抗炎和體外抑菌作用研究[J].中國藥房，2012,23(3):2123-2124.

[6] 吳敏，張婧延，張欣,等.辛夷揮發(fā)油納米脂質(zhì)體滴鼻劑治療兒童變應(yīng)性鼻炎的臨床觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009,29(8):740-742.

[7] 周培敏，張震環(huán)，何鋼,等.辛芷滴鼻劑治療變應(yīng)性鼻炎93例臨床觀察[J].中國中醫(yī)藥科技，2001,8(4):254-255.

[8] 董先紅，顧政一，黃 華,等.芩蒿滴鼻劑對變應(yīng)性鼻炎大鼠療效的實驗研究[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2013,36(3):320-324.

[9] 黃春江.鼻淵通竅方治療慢性鼻炎的臨床療效觀察[J].醫(yī)學(xué)信息，2010(4):823-824.

[10] 李惠萍，關(guān) 超，潘鐵成.蝮蛇抗栓酶滴鼻液治療慢性鼻炎的臨床及病理觀察[J].中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，1997,26(3):310-311.

[11] WANG ZHONGLIANG.Effect of Xinanning nasaldrop in treating coronary heartdisease with unstable angina pectoris[J].Chin J Integr Med ,2006,12(4):301-305.

[12] 吳向東，鄧志堅，王 麗,等.蒼鵝鼻炎滴鼻劑抗炎、鎮(zhèn)痛、抗菌作用[J].中藥藥理與臨床，2013，29(3):164-167.

[13] 魏富有.滴鼻劑治療偏頭痛[J].山東中醫(yī)雜志，2002,21(10):626.

[14] 唐湘娟,劉禮意，陳顯雄,等.銀翹滴鼻劑藥理作用的研究[J].湖南中醫(yī)雜志，1999,15(2):51-52.

[15] 楊永芳,卜獻春.銀翹滴鼻劑治療小兒風(fēng)熱型感冒的臨床觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，1998,18(7):414-415.

[16] 高雅,李更生,王軍.一滴清滴鼻劑對小兒外感發(fā)熱降溫作用的臨床與實驗研究[J].中草藥，2001,32(6):354-357.

[17] 杜 麗，劉昭.滴鼻法治療發(fā)熱的實驗和臨床驗證[J].中國民族民間醫(yī)藥，2011,(14):21-22.

[18] 秦大蓮,肖順漢,陳美娟,等. 縮宮素鼻用液(滴鼻劑)升高乳壓、促進子宮平滑肌收縮的實驗研究[J].滬州醫(yī)學(xué)院學(xué)報，1999,22(6):487-488.

[19] 文萍，黃小珍.知柏地黃滴鼻劑治療口腔阿弗它潰瘍47例[J].中醫(yī)雜志，2002,43(4):312.

[20] 張晶，李 楊，向美玲,等.姜黃素脂質(zhì)體粉霧劑的研制和藥效學(xué)評價[J].軍事醫(yī)學(xué)，2013,37(9):692-695.

[21] 向曉琴，杜麗娜，李 淼,等.冬凌草甲素粉霧劑的制備及其對大鼠急性肺損傷的治療[J].國際藥學(xué)研究雜志，2014,41(2):211-215.

[22] 樊婷，朱云峰，曹青日,等.金蓮花提取物粉霧劑的制備與體外評價[J].中國中藥雜志，2013,38(13):2096-2100.

[23] 江永南，莫紅纓.痰咳凈粉霧劑對流感病毒FM1感染小鼠肺部炎性損傷的影響[J].中藥材，2009,32(7):1093-1097.

[24] 季 雪，明 乾，管志軍,等.辛夷鼻用粉霧劑中辛夷揮發(fā)油提取、包合工藝的研究[J].遼寧中醫(yī)雜志，2012,39(1):128-132.

[25] 馬云娟，沙先誼，李 嬋,等.星點設(shè)計-效應(yīng)面優(yōu)化法優(yōu)化三七總皂苷鼻腔用粉霧劑[J].中成藥，2005,27(1):10-15.

[26] 嚴華. 鼻腔沖洗治療鼻竇炎術(shù)后療效分析[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2011(20):58-59.

[27] 劉秀萍. 鼻沖洗聯(lián)合藥物治療過敏性鼻炎療效分析[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2013,15(9):85-86.

[28] 祝慶梅. 麻黃附子細辛湯配合洗鼻法治療過敏性鼻炎的體會[J]. 中醫(yī)中藥，2009(24):109-110.

[29] 黃河銀，何恒勝，徐 鷗,等.兩種洗液沖洗鼻腔對內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)后療效的對比[J].中國耳鼻咽喉頭頸外科，2013,20(7):353-355.

[30] 樂建新，汪吉寶.稻田洗鼻茶治療鼻部疾病的臨床療效觀察[J].臨床耳鼻咽喉科雜志，1995,9(1):59-61.

[31] 趙喜蘭，劉秋鶴.洗鼻合劑的制備與臨床應(yīng)用[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2009(8):152-153.

[32] 李斯斯，阮 標，劉 奔,等.復(fù)方木芙蓉涂鼻膏治療慢性鼻炎的療效觀察[J].重慶醫(yī)學(xué)，2013,42(4):432-433.

[33] 張玉蘭，朱莉萍，萬玉華,等.中藥鼻炎膏治療慢性鼻炎的臨床研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合耳鼻咽喉科雜志,1995,3(2):12-13.

[34] 董銀山，杜習(xí)智，黃文廣.復(fù)方細辛鼻用軟膏的制備及質(zhì)量控制[J].中國藥物與臨床，2006(10):767-768.

[35] 沈醫(yī)廖屯醫(yī)院氣管炎小組.野菊花鼻膏預(yù)防感冒的療效觀察[J].中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，1977(3):44-45.

[36] 蔡光明，張新全，魏振滿,等.蜂膠氣霧劑的抑菌試驗與安全性評價[J].解放軍藥學(xué)學(xué)報,2003,19(2):119-121.

[37] 聶恒東，柴天川，張春旭.辛芷氣霧劑對過敏性鼻炎豚鼠模型的影響[J].時珍國醫(yī)國藥，2010,21(7):1649-1650.

[38] 孫寒靜，黃天來，宓穗卿,等.芎冰噴霧劑腦內(nèi)藥物動力學(xué)研究[J].中藥新藥與臨床藥理，2003,14(3):177-179.

[39] 張肇宇.中藥舒鼻噴劑與西藥鼻噴劑治療過敏性鼻炎31例臨床觀察[J].世界中醫(yī)藥，2014,9(1):49-51.

[40] 梁山.中藥辛鵝鼻噴劑聯(lián)合氯苯那敏治療上氣道咳嗽[J].綜合征及對慢性鼻竇炎治療作用探討[J].遼寧中醫(yī)雜志，2013,40(10):2043-2044.

[41] 王選深.雙黃連鼻噴劑的制備及質(zhì)量控制[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2007,25(11):2252-2253.

[42] 韋鳳，胡 稀.中藥注射劑霧化吸入的臨床應(yīng)用進展[J].廣西中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2013,16(1):93-95.

[43] 陳恩，陳鈞，曹師磊,等.柴胡鼻用pH敏感型原位凝膠[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2008,39(9):666-670.

[44] 黃勛，陳偉斌.辛蒼滴鼻凝膠劑對哮喘大鼠血、肺泡灌洗液中 IL-4、IFN-γ及嗜酸性粒細胞計數(shù)的影響[J]. 江蘇中醫(yī)藥，2012,44(1):72-74.

[45] 黃枚，褚克丹，陳 巖,等.醒鼻凝膠劑對變應(yīng)性鼻炎豚鼠的治療作用[J].福建中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2012,22(1):36-39.

[46] 董芙蓉，劉 莉，朱紅霞,等.芷冰鼻腔原位凝膠劑的藥效學(xué)及鼻纖毛毒性研究[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2013,19(16):239-341.

[47] 崔海珍，劉福強，王艷萍,等.銀杏葉鼻用原位凝膠的制備及體外吸收研究[J].藥學(xué)實踐雜志，2010,28(2):118-121.

[48] 李秀英，鄭 力，姜同英,等.姜黃素鼻用微乳凝膠劑的制備及性質(zhì)考察[J].沈陽藥科大學(xué)學(xué)報，2010,27(2):98-104.

[49] 付信寶.銀翹抗感鼻用凝膠的研制[D].濟南:山東中醫(yī)藥大學(xué)，2009:81-86.

[50] 陳婧婧.中藥醒鼻溫敏凝膠劑治療兒童過敏性鼻炎的療效觀察[D].福建:福建中醫(yī)藥大學(xué)，2012:41-46.

[51] 陳文文. 蒼夷滴鼻生物黏附凝膠藥學(xué)部分研究[D].成都:成都中醫(yī)藥大學(xué)，2007:91-99.

[52] 王利勝，張 升，劉麗萍,等. 青藤堿微乳凝膠的制備及體外透皮特性研究[J]. 中藥新藥與臨床藥理，2011,22(1):21-24.

[53] 王梅，劉國強，王志鋒.中藥注射劑的發(fā)展現(xiàn)狀與分析展望[J]. 臨床合理用藥，2010,3(22):156-158.

[54] HARSCH IA,HAHN EG,KONTUREK PC.Syringe,pen,inhaler,the evolution of insulintherapy[J].Med Sci Monit,2001,7(4):833.

[55] 陸 燕，劉 華，王東興.中藥鼻腔給藥的臨床前研究進展[J].中國藥房，2011,22(7):4500-4501.

(責(zé)任編輯：李嵐春)

Advances of Research on Chinese Medicine Nasal Administration

Li Wenxiu,Zhen Hanshen*,Wu Xuejiao

(Guangxi University of Chinese Medicine ,Nanning 530001,China)

Because of its unique advantages，Nasal administration is increasingly extensive research and application，in Chinese medicine preparations. Based on a large number of literature，the preparations and recent advances of Chinese medicine Nasal administration are reviewed and discussed in this article,which provided reference evidence for the future study of Chinese medicine Nasal administration.

Chinese Medicine Nasal Administration;Preparation; Research Advance

2014-09-11

李文秀(1991-)，女，廣西中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生，研究方向為中藥、民族藥質(zhì)量分析。E-mail: 916786478@qq.com

甄漢深(1957—)，男，廣西中醫(yī)藥大學(xué)教授，研究方向為中藥材與藥品質(zhì)量。E-mail: 8zhen@163.com

R283

A

1673-2197(2015)06-0052-03

10.11954/ytctyy.201506023