子癇前期中胎盤血管形成相關因子的研究進展

寧　艷,姜　桐(綜述),蔡麗瑛(審校)

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院產科,哈爾濱 150001)

?

子癇前期中胎盤血管形成相關因子的研究進展

寧艷△,姜桐△(綜述),蔡麗瑛※(審校)

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院產科,哈爾濱 150001)

摘要：子癇前期是妊娠期高血壓疾病所特有的，起源于胎盤以廣泛的孕產婦內皮功能障礙為特點的一個系統性綜合征，至今其分子機制大部分仍是未知的。造成孕期胎盤血管形成異常的因素主要為高水平的抗血管生成因子、低水平促血管生成因子及兩者調節失衡，血管生成調節失衡可能代表一個“最后共同通路”，并且是導致子癇前期臨床特征性表現的原因。最新研究表明，多種微RNA參與子癇前期，對胎盤血管形成起重要的調節作用。

關鍵詞：子癇前期；胎盤血管形成；抗血管形成；調節失衡；微RNA

子癇前期為妊娠期特有的疾病，其發生率為2%～8%[1-2]，它與母體的發病率及病死率密切相關，全球平均每年約有50 000人死于子癇前期/子癇的并發癥[3]。在子癇前期中較特殊的問題是當相應的臨床癥狀出現時，治愈該疾病的唯一方式是醫源性分娩胎盤[4]，胎盤形成異常是子癇前期發病機制中一個至關重要的因素，越來越多的證據支持這一理論。在子癇前期中許多由胎盤產生的血管生成因子異常已經被指出，子癇前期中血管生成因子和抗血管生成因子兩者之間的調節失衡與子癇前期的病理機制密切相關[5]。最新研究表明，微RNA(miRNAs)作為很多細胞進程中的關鍵性調節因子出現(包括血管形成)。在胎盤血管形成過程中miRNAs既可參與促血管形成過程或加強血管生成，也可通過促進內皮細胞凋亡及抑制內皮細胞增殖來擔任抗血管形成的角色[6]。現探討胎盤血管形成在子癇前期中的作用機制，為子癇前期的預防和治療提供更好的選擇。

1胎盤形成異常

1.1胎盤的作用在子癇前期的發病機制中胎盤是一個至關重要的因素，很多證據支持這一理論，胎盤的存在對該病的發生及發展是非常必要的，而不是胎兒的相關因素。研究顯示，在完全性葡萄胎患者中，沒有胎兒存在仍可能導致子癇前期，用清宮術將胎盤組織完全清除后，子癇前期癥狀逐漸消失[7]。

1.2胎盤形成正常妊娠中，胎兒來源的絨毛外滋養層細胞侵入子宮蛻膜和子宮肌膜的螺旋動脈[8]，這些侵入的滋養細胞取代了母體螺旋動脈的內皮細胞層，把它們由細小的、高阻力的血管轉變成管徑較粗的血管，以便為胎盤提供足夠的血液灌注以維持胎兒生長，在子癇前期患者中這一過程是不完整的。異常胎盤形成即子宮-胎盤血管的重建有缺陷，從而造成子宮胎盤血流量不足[9]，最后導致病理妊娠。在子癇前期發病機制中的主要影響因素有胎盤低灌注、缺氧和缺血，這些影響因素均可誘發胎盤血管形成異常，釋放多種細胞因子入母體血液循環，這些因子調節失衡導致孕產婦內皮功能障礙和隨之產生的子癇前期全身癥狀和體征。

2抗血管生成因子與血管生成因子

在正常妊娠中，胎盤的形成過程需要適當的血管生成來提供胎盤的正常發展以便為胎兒提供充足的氧氣和營養物質。子癇前期中，血漿中可溶性血管內皮生長因子受體1(soluble fms-like tyrosine kinase-1,sFlt1)和可溶性 Endoglin(sEng)水平增高[10]；胎盤生長因子(placental growth factor，PLGF)和血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平降低[11]。在嚙齒類動物中sFlt1的水平增高時可表現出子癇前期的癥狀及體征，然而若給予補充促血管生成因子(例如：PLGF或VEGF)時，上述癥狀隨即消失[12]，循環中sFlt-1和sEng的水平通常在子癇前期的臨床表現出現之前增高，而PLGF是在臨床表現出現后才開始出現異常[13]，這說明血管生成因子的調節失衡與子癇前期的產生關系密切[14]。

2.1抗血管生成因子與子癇前期

2.1.1sFlt1sFlt1可抑制VEGF和PLGF，且此途徑是血管形成及成熟所必需的。雖然由胎盤產生大量的sFlt1，但循環的單核細胞表明子癇前期是sFlt-1的另一來源[15]，已有證據表明子癇前期的女性血液循環中sFlt-1水平較高[16]，在發病前5周開始高于正常[17]，且sFlt-1水平或許與子癇前期的嚴重程度有關[16]。與這些研究結果一致，增加懷孕小鼠sFlt1的濃度可以產生一個類似子癇前期的臨床表現，如高血壓、蛋白尿和水腫[18]，sFlt-1作為VEGF和PLGF的強力抑制劑，通過在循環和靶組織中綁定相應的分子而發揮作用，例如腎臟[16]。然而在癌癥患者中抗VEGF治療后也引起高血壓及蛋白尿癥狀[19]。因此，大量證據表明，過量的sFlt-1在誘發子癇前期中起重要作用。

2.1.2sEngsEng (sCD105)是一種跨膜轉運血管生長因子β家族的蛋白，研究表明其在心血管疾病發展和血管重建過程中擔任著一個重要的角色[20]。sEng也是一種抗血管生成蛋白，與sFlt-1有很多共同的特征，均在子癇前期發病中發揮重要作用，引起內皮功能障礙，但兩者的精確關系仍然未知。Rana等[21]研究表明，用分類方法測量的sEng水平是很有說服力的，聯合使用當前的高血壓和蛋白尿臨床診斷的標準，可能提高子癇前期患者疾病評估的準確率。

這些抗血管生成蛋白不僅在臨床疾病期升高，而且在臨床癥狀和體征出現前5～8周即明顯增高[21]。過度生產的抗血管生成蛋白sFlt1和sEng可能會導致內皮功能障礙、人類子癇前期的表現，均歸因于抗血管生成狀態[22]。

2.2血管生成因子與子癇前期胎盤血管形成及血管再生是胎盤發展過程的中心環節，血管生成因子及其受體在胎盤血管發展中起重要作用，在子癇前期中研究最廣泛的是PLGF和VEGF。

2.2.1VEGFVEGFs屬于血小板源生長因子的表生家族，是一種特殊的內皮細胞促分裂原[23]，具有血管生成屬性，在生理和病理條件均能產生，與血管的形成、有絲分裂的發生和內皮細胞存活有關[24]。VEGF刺激內皮細胞增殖和增強纖溶酶原的活性，這就導致分支血管生成，VEGF對脈管系統似乎有直接的舒血管效應。由于它在某些內皮細胞中的誘導血管滲漏能力，VEGF被稱為一種血管滲透因子，研究表明增加微血管對蛋白質滲透率是血管生成的一個重要環節[19]。VEGF通過與細胞表面的VEGF受體結合來刺激細胞的反應，在子癇前期中可控制疾病的發展，抑制腎小球足細胞分泌的VEGF可導致嚴重蛋白尿[25]。

2.2.2PLGFPLGF是VEGF亞科中的一員，在妊娠過程中對血管形成起重要作用。PLGF首次被發現是在胎盤中，在妊娠期間胎盤的滋養細胞是PLGF的主要來源，PLGF在血漿中水平在妊娠期間穩步上升，妊娠30周后其濃度超過0.5 μg/L， 26～30周時達到高峰[26]。盡管幾年前已經發現PLGF作為血管生成及促炎性因子，其意義仍未被立刻認知[27]。研究表明，PLGF通過與sFlt-1結合發揮作用，而不是VEGF受體2。PLGF已被確認和多種妊娠并發癥相關，作為一個潛在的預測性指標在子癇前期早期的預防性治療中起關鍵作用[28]。

2.3抗血管生成因子與血管生成因子調節失衡子癇前期中，血管生成因子VEGF和PLGF與抗血管生成因子sFlt1之間的不平衡在內皮功能障礙性疾病的發病機制中可能發揮重要作用，sFlt1水平的升高、VEGF和PLGF水平的降低與孕產婦和新生兒的不良結果密切相關[29]，在妊娠早期測量這些因素對預測患子癇前期的風險有重要價值[30]。

3sFlt-1/PLGF的比率

大量證據表明在子癇前期患者中sFlt-1/PLGF的比率升高，且是一個可靠的早期診斷指標，Verlohren等[31]研究表明在子癇前期早期sFlt-1/PLGF的比率診斷價值更高(靈敏度89.0%,特異度97.0%)，在子癇前期晚期(靈敏度74.0%,特異度89.0%)。Ranaetal等[32]研究表明，在有子癇前期癥狀和體征的患者中，無論是否存在診斷子癇前期的金標準，sFlt-1/PLGF 比率≥85預示著可能發生有子癇前期相關的不良孕產婦和胎兒的結果。Verlohren等[33]研究表明，在妊娠的不同階段應用不同的臨界值，以提高sFlt-1/PLGF的比率在診斷子癇前期中的準確性。根據監測此值的情況來確定是否發生子癇前期，以便采取相應措施來降低新生兒及母體的發病率及病死率。

4miRNA與胎盤血管形成

miRNA是一類單股的、長20～24個核苷酸短序列，在轉錄后水平調節基因的表達，miRNAs在人類及動物的各種生理及病理過程中起重要作用[34]。Pineles等[35]通過使用實時定量聚合酶鏈反應的方法第1次確定了子癇前期患者胎盤中存在的157種成熟的miRNAs。有很多研究表明其中一些miRNAs在胎盤血管生成起重要調節作用，在子癇前期患者中miR-155通過負性調節富含半胱氨酸蛋白61的水平來抑制胎盤血管形成[36]。Yan等[37]研究表明，miR-126作為磷酸激酶-3調節亞基2的內源性抑制因子，來增強內皮祖細胞的作用促進胎盤血管形成，且為子癇前期提供治療靶點。

5小結

在妊娠期高血壓疾病中，當前最主要的研究目的之一就是認識子癇前期確切的病理生理學機制。雖然近年來關于子癇前期發病機制已有大量有價值的數據，但在完全理解這個復雜性疾病之前，仍然需要進一步的研究。在妊娠不同時期，根據sFlt-1/PLGF的比率可準確評估子癇前期是否發生及評估其相關的不良影響，人類胎盤產生多種miRNAs并將其分泌到母體循壞，通過測量母體血漿中miRNAs的情況來預測子癇前期，為一種新型無創的檢測方法，這些數據將為子癇前期的藥物治療提供一個新的思路，也為以后的研究提供了新的方向。

參考文獻

[1]Ghulmiyyah L,Sibai B.Maternal mortality from preeclampsia/eclampsia[J].Semin Perinatol,2012,36(1):56-59.

[2]Moodley J.Maternal deaths associated with hypertensive disorders of pregnancy:a population-based study[J].Hypertens Pregnancy,2004,23(3):247-256.

[3]Duley L.The global impact of pre-eclampsia and eclampsia[J].Semin Perinatol,2009,33(3):130-137.

[4]Kleinrouweler CE,Wiegerinck MM,Ris-Stalpers C,etal.Accuracy of circulating placental growth factor,vascular endothelial growth factor,soluble fms-like tyrosine kinase 1 and soluble endoglin in the prediction of pre-eclampsia:a systematic review and meta-analysis[J].BJOG,2012,119(7):778-787.

[5]Espinoza J.Recent biomarkers for the identification of patients at risk for preeclampsia:the role of uteroplacental ischemia[J].Expert Opin Med Diagn,2012,6(2):121-130.

[6]Chen DB,Wang W.Human placental microRNAs and preeclam-psia[J].Biol Reprod,2013,88(5):130.

[7]Matsuo K,Kooshesh S,Dinc M,etal.Late postpartum eclampsia:report of two cases managed by uterine curettage and review of the literature[J].Am J Perinatol,2007,24(4):257-266.

[8]Young BC,Levine RJ,Karumanchi SA.Pathogenesis of preeclampsia[J].Annu Rev Pathol,2010,5:173-192.

[9]Khong Y,Brosens I.Defective deep placentation[J].Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol,2011,25(3):301-311.

[10]Moore Simas TA,Crawford SL,Bathgate S,etal.Angiogenic biomarkers for prediction of early preeclampsia onset in high-risk women[J].J Matern Fetal Neonatal Med,2014,27(10):1038-

1048.

[11]Romero R,Nien JK,Espinoza J,etal.A longitudinal study of angiogenic (placental growth factor) and anti-angiogenic (soluble endoglin and soluble vascular endothelial growth factor receptor-1) factors in normal pregnancy and patients destined to develop preeclampsia and deliver a small for gestational age neonate[J].J Matern Fetal Neonatal Med,2008,21(1):9-23.

[12]Kumasawa K,Ikawa M,Kidoya H,etal.Pravastatin induces placental growth factor (PGF) and ameliorates preeclampsia in a mouse model[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2011,108(4):1451-1455.

[13]Noori M,Donald AE,Angelakopoulou A,etal.Prospective study of placental angiogenic factors and maternal vascular function before and after preeclampsia and gestational hypertension[J].Circulation,2010,122(5):478-487.

[15]Hui D,Okun N,Murphy K,etal.Combinations of maternal serum markers to predict preeclampsia,small for gestational age,and stillbirth:a systematic review[J].JOGC,2012,34(2):142-153.

[16]Powe CE,Levine RJ,Karumanchi SA.Preeclampsia,a disease of the maternal endothelium:the role of antiangiogenic factors and implications for later cardiovascular disease[J].Circulation,2011,123(24):2856-2869.

[17]Clifton VL,Stark MJ,Osei-Kumah A,etal.Review:The feto-placental unit,pregnancy pathology and impact on long term maternal health[J].Placenta,2012,33 Suppl:S37-41.

[18]Levine RJ,Lam C,Qian C,etal.Soluble endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia[J].NEJM,2006,355(10):992-1005.

[19]Izzedine H,Massard C,Spano JP,etal.VEGF signalling inhibition-induced proteinuria:Mechanisms,significance and management[J].EJC2010,46(2):439-448.

[20]López-Novoa JM,Bernabeu C.The physiological role of endoglin in the Cardiovascular system[J].Am J Physiol-Heart,2010,299(4):H959-974.

[21]Rana S,Cerdeira AS,Wenger J,etal.Plasma concentrations of soluble endoglin versus standard evaluation in patients with suspected preeclampsia[J].PLoS One,2012,7(10):e48259.

[22]Romero R,Chaiworapongsa T.Preeclampsia:a link between trophoblast dysregulation and an antiangiogenic state[J].J Clin Invest,2013,123(7):2775-2777.

[23]Vitoratos N,Hassiakos D,Iavazzo C.Molecular mechanisms of preeclampsia[J].J Pregnancy,2012,2012:298343.

[24]Breunis WB,Davila S,Shimizu C,etal.Disruption of vascular homeostasis in patients with Kawasaki disease:involvement of vascular endothelial growth factor and angiopoietins[J].Arthritis Rheum 2012,64(1):306-315.

[25]Veron D,Villegas G,Aggarwal PK,etal.Acute podocyte vascular endothelial growth factor (VEGF-A) knockdown disrupts alphaVbeta3 integrin signaling in the glomerulus[J].Arthritis Rheum,2012,64(1):306-315.

[26]Veron D,Villegas G,Aggarwal PK,etal.Acute podocyte vascular endothelial growth factor (VEGF-A) knockdown disrupts alphaVbeta3 integrin signaling in the glomerulus[J].Arch Gynecol Obstet,2011,285(2):417-422.

[27]Muetze S,Kapagerof A,Vlachopoulos L,etal.Mutation analysis of the growth factor genes PLGF,Flt1,IGF-I,and IGF-IR in intrauterine growth restriction with abnormal placental blood flow[J].J Matern Fetal Neonatal Med,2010,23(2):142-147.

[28]Vrachnis N,Kalampokas E,Sifakis S,etal.Placental growth factor (PLGF):a key to optimizing fetal growth[J].J Matern Fetal Neonatal Med，2013,26(10):995-1002.

[29]Masoura S,Kalogiannidis I,Makedou K,etal.Biomarkers of endothelial dysfunction in preeclampsia and neonatal morbidity:a case-control study[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2014,175:119-123.

[30]Chaiworapongsa T,Romero R,Korzeniewski SJ,etal.Plasma concentrations of angiogenic/anti-angiogenic factors have prognostic value in women presenting with suspected preeclampsia to the obstetrical triage area:a prospective study[J].J Matern Fetal Neonatal Med,2013,27(2):132-144.

[31]Verlohren S,Galindo A,Schlembach D,etal.An automated method for the determination of the sFlt-1/PLGF ratio in the assessment of preeclampsia[J].Am J Obstet Gynecol,2010,202(2):161.e1-11.

[32]Rana S,Powe CE,Salahuddin S,etal.Angiogenic factors and the risk of adverse outcomes in women with suspected preeclampsia[J].Circulation,2012,125(7):911-919.

[33]Verlohren S,Herraiz I,Lapaire O,etal.New gestational phase-specific cutoff values for the use of the soluble fms-like tyrosine kinase-1/placental growth factor ratio as a diagnostic test for preeclampsia[J].Hypertension,2014,63(2):346-352.

[34]Gangaraju VK,Lin H.MicroRNAs:key regulators of stem cells.Nat Rev Mol Cell Biol[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2009,10(2):116-125.

[35]Pineles BL,Romero R,Montenegro D,etal.Distinct subsets of microRNAs are expressed differentially in the human placentas of patients with preeclampsia[J].Am J Obstet Gynecol,2007,196(3):261.e1-6.

[36]Chen X,Liu Y,Xu X,etal.Decreased Cyr61 under hypoxia induces extravillous trophoblasts apoptosis and preeclampsia[J].J Huazhong Univ Sci Technology Med Sci,2011,31(2):235-240.

[37]Yan T,Liu Y,Cui K,etal.MicroRNA-126 regulates EPCs function:implications for a role of miR-126 in preeclampsia[J].J Cell Biochem,2013,114(9):2148-2159.

Research Advances in the Placenta Angiogenesis Related Cytokines of PreeclampsiaNINGYan,JIANGTong,CAILi-ying.(DepartmentofObstetrics,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract：Preeclampsia is a unique systemic syndrome during pregnancy hypertension,which originates in the placenta with wide range of maternal endothelial dysfunction.Most of its molecular mechanism is still unknown so far.Factors leading to placenta abnormal angiogenesis during pregnancy are mainly high levels of anti-angiogenesis factors,low circulating blood levels of pro-angiogenic peptides and the imbalance between them.The angiogenesis imbalances may represent a "final common pathway",and is responsible for the clinical characteristics of preeclampsia.The latest research shows that a variety of small RNA participate in preeclampsia,playing an important role in regulating the placenta angiogenesis.

Key words:Preeclampsia; Placenta angiogenesis; Antiangiogenic; Imbalance； MicroRNA

收稿日期：2014-10-13修回日期：2014-12-25編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.016

中圖分類號：R71

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)13-2346-03