產前應激對子代行為及神經生化的影響及機制研究進展

朱德豪,魏　盛(綜述),薛　玲(審校)

(山東中醫藥大學 中醫藥經典理論教育部重點實驗室，濟南 250355)

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產前應激對子代行為及神經生化的影響及機制研究進展

朱德豪△,魏盛(綜述),薛玲※(審校)

(山東中醫藥大學 中醫藥經典理論教育部重點實驗室，濟南 250355)

摘要：人類神經內分泌系統在胎兒時期已經發育較為完整，因此生命早期環境對胎兒和新生兒的發育，以及成年后個體行為、情緒和機體功能等都具有深遠影響。如果妊娠期間母代受到長期的情緒困擾或壓力，可影響子代腦及中樞神經系統正常發育，導致子代智力活動和語言發育輕微受損及行為異常。該文就產前應激對子代的行為及神經生化的影響作簡要概述，以期為產前應激相關工作的展開進行理論鋪墊。

關鍵詞：產前應激；子代；學習記憶；神經生化

隨著社會經濟的快速發展，人們長期承受來自工作、生活事件及家庭等各種壓力，過度長期應激能增加人們精神負擔、不良情緒和疾病的易患性，特別是在某些特定生理階段應激對健康的影響更為顯著。妊娠期是婦女生活的重要時期,是女性應激的易患期。臨床資料顯示，新生兒及成年后焦慮、抑郁、認知障礙等疾病發病率的不斷升高，與母代在妊娠期間的情緒等慢性應激相關[1]。而胎兒程序理論認為，生命早期環境不僅影響胎兒的生長發育，而且對出生后子代個體的生理病理起著程序化作用[2-3]。該文通過系統梳理產前應激對子代行為及神經系統影響及其機制等研究進展，以期為產前應激影響子代深層次研究提供參考。

1產前應激的概念及類型

1.1產前應激的概念產前應激也叫產前母體應激,是指暴露于孕期母體的任何不良刺激,這些刺激可能是應激生活事件,也可能是不良的環境因素等[4]。國外臨床流行病學研究顯示，母親在懷孕時經受離異和地震等心理性應激時，可造成子代出生時胎齡小、頭圍小等現象[5]。大量研究也表明，孕婦處于長期情緒困擾或壓力下，不僅會導致妊娠分娩并發癥的發病率增加(如習慣性流產、妊娠期高血壓綜合征、胎兒窘迫、早產、新生兒窒息、產前及產后出血等)，其早產率和低體質量率也明顯增高[6]；還會損傷子代的智力活動和語言發育，降低免疫功能，誘發心血管系統疾病，增加子代成年后焦慮、抑郁等情緒障礙的發病率[7-8]。因此，產前母源性應激對子代影響的研究越來越廣泛和深入，已經成為當今世界研究的重要課題。

1.2產前應激的類型由于研究人類妊娠期應激在方法學上存在困難,因此，這一領域的研究多為動物研究。常見的產前應激的制模方法有擁擠條件、不穩定的社會狀況、逃避實驗、條件回避、快速眼動睡眠剝奪、不可預知的電擊、束縛、加熱與束縛、鹽水注射、限制食物等[9]。研究表明，妊娠不同時期的產前應激及對不同性別子代的影響具有差異性；動物實驗中，妊娠早期給予慢性應激，與正常大鼠相比，應激子代大鼠自發活動無明顯差異；而妊娠中期給予應激的子代大鼠的自主活動增加40%～50%[10]。也有研究發現，促腎上腺皮質激素和皮質酮在產前應激的成年子代大鼠血漿中的基礎水平和應激狀態水平，雌性大鼠均顯著高于雄性大鼠[11]；并且應激方式和應激強度不同都會對子代產生不同的影響[12]。因此，研究中應該注意應激時期、子代性別及應激手段的標準化對研究的重要性。

2產前應激對子代行為的影響及機制

2.1產前應激對子代情緒行為的影響及機制當今社會精神疾病發病率越來越高，預計到2020年精神疾病負擔將上升至疾病總負擔的1/4[13]。目前最為常見的精神疾病類型是焦慮和抑郁，是臨床最主要的兩類負性情緒心理障礙。高楊等[14]的調查顯示，臨產前孕婦焦慮的發生率為31.9%。何淑瓊等[15]對357例中晚期妊娠孕婦的調查中發現，產婦抑郁發生率為45.1%。孕婦處于長期情緒困擾，可增加子代成年后焦慮、抑郁等情緒障礙的發病率；動物實驗研究也發現，產前應激后的成年子代大鼠于高架十字迷宮開放臂停留時間顯著減少，大鼠出現明顯的焦慮狀態[16]。在產前應激對子代情緒行為影響機制的研究中，下丘腦-垂體-腎上腺皮質(hypothalamus-pituitary-adrenal,HPA)軸功能改變最受研究人員的關注。臨床流行病學研究表明，人類75%～90%的主要疾病與應激HPA軸的激活相關[17]。研究發現，出生前應激的子代HPA軸過度激活，其調節功能出現異常，從而可能導致抑郁和焦慮等情緒障礙增加[18]。長期的負性情緒應激還可激活母體交感神經系統，并處于持續的激活狀態，致使親代糖皮質激素維持高水平狀態，最終導致子代體內糖皮質激素和兒茶酚胺水平升高，從而損傷子代精神、行為和學習記憶功能等[19]。動物實驗發現，產前暴露于心理應激事件或者高糖皮質激素可引起成年子代HPA軸的負反饋調節障礙、焦慮樣行為增多、抑郁樣障礙以及記憶損傷[20]。

2.2產前應激對子代腦發育及學習記憶的影響及機制胚胎期是個體腦部發育非常重要的階段，所以孕期的負性情緒應激很容易對子代在胚胎時期的腦發育產生不良影響，甚至持續終生。海馬、紋狀體、前額葉等腦區在認知以及情緒的調節上起著重要作用，同時在應激中也最易受到傷害。海馬是學習記憶形成的重要腦區，突觸長時程增強被認為是研究學習記憶機制的細胞模型。產前應激不僅能損傷親代海馬，還能損傷子代海馬，產前應激子代3月齡雄性大鼠的海馬濕重減少了15.4%，雌性子代減少了8.2%[21]。大鼠孕晚期遭受長期慢性刺激，其子代海馬CA3區的突觸數目減少33%，其子代海馬齒狀回神經元顆粒數目減少，神經元凋亡數量增加[22-23]。Salm等[24]對產前應激子代雄性成年大鼠進行腦部解剖學研究，發現與對照組相比，子代大鼠的杏仁外側核體積增大，神經膠質細胞和神經元數目均增加。學習記憶作為腦的高級神經活動，是人類認知活動的主要方面。研究表明，產前應激母代所生子代有明顯學習記憶功能缺陷；給予妊娠大鼠長期慢性應激發現，子代雄性大鼠空間學習記憶能力存在缺陷[25]。而產前應激對子代空間學習記憶功能的損傷，往往能維持到成年，甚至是老年時期[26]。究其原因，即產前負性情緒應激損傷子代海馬腦區的結構和功能。海馬腦區長時程增強作用是學習記憶形成的主要機制，主要由N-甲基-D-天冬氨酸受體亞型參與，而長期應激能降低N-甲基-D-天冬氨酸受體亞型的表達，從而引起依賴海馬的學習記憶功能損傷[27]。其次，海馬腦區富含糖皮質激素受體，而產前應激能下調子代海馬糖皮質激素受體的表達，升高血漿皮質醇(嚙齒動物為皮質酮)水平，損害海馬腦區的負反饋調節功能，最終抑制海馬神經元的分化，損傷學習記憶功能[28-29]。

3產前應激對子代神經生化的影響及機制

3.1對子代神經內分泌的影響及機制長期負性情緒慢性應激一方面使母體HPA軸功能亢進，產生過量的皮質醇進入胎兒血液循環；另一方面應激能致使子宮胎盤血流減少，造成胎兒氧等供應不足，并過度激活胎兒自身應激，腎上腺皮質功能亢進，胎兒皮質醇生成增多；皮質醇是人類糖皮質激素主要存在形式，被認為是胎兒生長發育程序性調控中的重要介質，而嚙齒類主要以皮質酮形式存在[30]。糖皮質激素主要通過細胞內鹽皮質激素受體和糖皮質激素受體起作用。鹽皮質激素受體/糖皮質激素受體的平衡在HPA軸對應激的應答中起著重要的作用，兩者失衡會造成HPA軸的失調。產前應激通過減少子代海馬等腦區的皮質醇受體的數目，從而抑制皮質酮對中樞神經系統的負反饋調節作用，導致子代皮質酮維持在高水平狀態，進而破壞胎兒大腦的組織結構及損傷其功能，甚至抑制黑質邊緣系統的功能。大量研究表明，長期應激引起糖皮質激素分泌亢進，導致海馬容量減少、CA3區頂突觸結構發生改變和樹突萎縮，從而損害海馬突觸可塑性，導致認知功能缺陷[31-32]。

3.2對子代神經營養因子的影響及機制產前應激導致子代的學習記憶功能缺陷，下丘腦5-羥色胺水平下降，同時伴海馬腦源性神經營養因子和磷酸化環磷酸腺苷反應元件結合蛋白表達減少[33-34]。腦源性神經營養因子是神經營養素的一種，廣泛分布于各個腦區，對多種神經元具有營養、增殖、分化和保護的作用，維持突觸的生長和形態，并能增強突觸聯系，影響神經營養因子的合成、神經元的可塑性和神經遞質，且參與突觸可塑性和海馬長時程增強作用的形成，在認知功能和情緒調節中具有重要作用[35]。產前慢性應激能導致子代腦源性神經營養因子結構和功能等的改變，而其影響機目前尚不清楚。毛鳳霞[34]研究發現，與正常對照組比較，產前應激大鼠學習記憶能力下降和腦源性神經營養因子表達下調，可見產前應激可能通過下調子代海馬腦區腦源性神經營養因子的表達，從而損傷子代大鼠的學習記憶功能。腦源性神經營養因子表達下調可繼發性釋放興奮性氨基酸，如谷氨酸，是海馬等腦區的主要神經遞質，可參與神經系統的興奮性突觸傳遞和突觸可塑性，在學習記憶的形成和提取再現過程中均起重要作用[36]。高水平的糖皮質激素能導致海馬萎縮，N-甲基-D-天冬氨酸受體為谷氨酸受體的一種，N-甲基-D-天冬氨酸受體抑制劑能降低這一現象，并且同時下調一氧化氮合酶的表達[37]，可見興奮性氨基酸參與海馬損害過程。同時，腦源性神經營養因子表達下調還可增強興奮性氨基酸的毒性作用，降低海馬神經元可塑性，甚至導致其萎縮和死亡[38]。

4小結

目前，已有大量研究認為，不同妊娠期間負性情緒應激對子代影響的程度也不盡相同。開展產前應激對子代行為及神經生化的影響，對精神情感類疾患的防治前移戰略尤為必要。探索產前應激對子代影響問題的焦點主要是尋找有效干預措施，而臨床干預抑郁、焦慮類精神情感疾患一線藥物5-羥色胺再攝取受體抑制劑于女性特定時期用藥會帶來不良反應。因此，尋找安全有效藥物和行為干預手段當成為當下關注的焦點與前沿。

參考文獻

[1]Beversdorf DQ,Manning SE,Hillier A,etal.Timing of prenatal stressors and autism[J].J Autism Dev Disord,2005,35(4):471-478.

[2]王振華，黃子揚,呂國榮，等.宮內慢性缺氧對子代大鼠血壓的影響[J].中國動脈硬化雜志,2010,18(8):617-620.

[3]應紅安，黃子揚.宮內缺氧與成年后高血壓發病的關系[J].中華高血壓雜志,2011,19(2):116-119.

[4]唐國奎.產前應激對子代大鼠焦慮樣行為的改變及其機制研究[D].西安：西北大學，2012.

[5]韓佩玉.“腎不藏精”母子兩代的行為模式與基因表達譜研究[D].成都：成都中醫藥大學，2010.

[6]Biernacka JB,Hanke W.The effect of occupational and non-occupational psychosocial stress on the course of pregnancy and its outcome[J].Med Pr,2006,57(3):281-290.

[7]王國甫.母體妊娠期活動受限對母體及子代行為和代謝指標的影響[D].南京：南京農業大學，2011.

[8]Igosheva N,Klimova O,Anishchenko T,etal.Prenatal stress alters cardiovascular responses in adult rats[J].J Physiol,2004,557(Pt 1):273-285.

[9]Biala YN,Bogoch Y,Bejar C,etal.Prenatal stress diminishes gender differences in behavior and in expression of hippocampal synaptic genes and proteins in rats[J].Hippocampus,2011,21(10):1114-1125.

[10]Martínez-Téllez RI,Hernández-Torres E,Gamboa C,etal.Prenatal stress alters spine density and dendritic length of nucleus accumbens and hippocampus neurons in rat offspring[J].Synapse,2009,63(9):794-804.

[11]Samuelsson AM,Ohrn I,Dahlgrcn J,etal.Prenatal exposure to interleukin-6 results in hypertension and increased Hypolamic-pituitary-adrenal axis activity in adult rats[J].Endocrinology,2004，145(11):4897-4911.

[12]陳茉弦.不同時期產前應激對大鼠子代行為學及分子生物學的影響[D].昆明：昆明醫學院，2011.

[13]黃志平.長沙、西安、無錫三城市居民精神健康素養的研究[D].長沙：中南大學，2011.

[14]高楊,王偉業,黃大雁,等.臨產前孕婦抑郁和焦慮狀況及影響因素分析[J].安徽醫學,2014,35(4):493-496.

[15]何淑瓊,危秀青,陳水仙,等.妊娠婦女產前抑郁現況調查及影響因素分析[J].海峽預防醫學雜志,2010,16(1):45-46.

[16]王曦.妊娠期間間歇低氧誘導大鼠子代類焦慮樣行為的CTH1型受體表現表觀遺傳學機制研究[D].杭州：浙江大學，2013.

[17]Bryant RA,O′Donnell ML,Creamer M,etal.The psychiatric sequelae of traumatic injury[J].Am J Psychiatry,2010,167(3):312-320.

[18]Bosch OJ,Müsch W,Bredewold R,etal.Prenatal stress increases HPA axis activity and impairs maternal care in lactating female offspring:implications for postpartum mood disorder[J].Psychoneuroendocrinology,2007,32(3):267-278.

[19]李焱燚，向心力.孕期應激級子代HPA軸的影響及機制探討[J].同濟大學學報：醫學版,2013,34(4):116-119.

[20]Estanislau C,Morato S.Behavior ontogeny in the elevated plus-maze:prenatal stress effects[J].Int J Dev Neurosci,2006,24(4):255-262.

[21]Charil A,Laplante DP,Vaillancourt C，etal.Prenatal stress and brain development[J].Brain Res Rev,2010,65(1):56-79.

[22]Lemaire V,Koehl M,Le Moal M,etal.Prenatal stress produces learning defieits assoeiated with an inhibition of neurogenesis in the hippocampus[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2000,97(20):11032-11037.

[23]李暉，李清紅，朱忠良，等.產前束縛應激子代大鼠海馬神經顆粒素表達降低[J].生理學報,2007,59(3):299-304.

[24]Salm AK,Pavelko M,Krouse EM,etal.Lateral amygdaloid nucleus expansion in adult rats is associated with exposure to prenatal stress[J].Brain Res Dev Brain Res,2004,148(2):159-167.

[25]Yaka R,Salomon S,Matzner H,etal.Effect of varied gestational stress on acquisition of spatial memory,hippocampal LTP and synaptic proteins in juvenile male rats[J].Behav Brain Res，2007,179(1):126-132.

[26]Filus JF,Rybakowski J.Neurotrophic factors and their role in the pathogenesis of affective disorders[J].Psychiatr Pol,2005,39(5):883-897.

[27]段婷婷.情緒記憶的海馬突出可塑性機制研究[D].合肥：中國科學技術大學，2013.

[28]龔瑜.孕前慢性溫和應激對子代小鼠神經行為發育影響的研究[D].南京：南京醫科大學，2011.

[29]徐永君.雌激素缺乏所致抑郁樣行為的機制研究妊娠期接觸糖皮質激素對子代抑郁樣行為的影響[D].上海：第二軍醫大學，2013.

[30]姚鋒祥，湯彪，黃引平.胎盤11β-HSD2表達與皮質醇代謝水平的關系及其對子癇前期的相關性研究[J].中國婦幼保健,2013,28(8):1336-1339.

[31]McEwen BS.Stress and hippocampal plasticity[J].Annu Rev Neurosci，1999,22:105-122.

[32]Blanchard RJ,McKittrick CR,Blanchard DC.Animal models of social stress:effects on behavior and brain neurochemical systems[J].Physiol Behav,2001,73(3):261-271.

[33]彭云菊.母鼠妊娠前慢性不可預見性應激對子代血清CRH、COR和大腦多巴胺、5-羥色胺代謝的影響以及與行為學的關系[D].汕頭：汕頭大學，2011.

[34]毛鳳霞.產前應激對子代大鼠行為和學習記憶的影響[D].鄭州：鄭州大學，2009.

[35]Waterhouse EG,Xu B.New insights into the role of brain-derived neurotrophic factor in synaptic plasticity[J].Mol Cell Neurosci,2009,42(2):81-89.

[36]雷銘，羅路，馬士棋，等.早期社會隔離構建精神分裂癥動物模型的行為學和神經生物學特征[J].生理學報，2013，65(1):101-108.

[37]Huang Y，Shi X，Xu H，etal.Chronic unpredictable stress before pregnancy reduce the expression of brain-derived neurotrophic factor and N-methyl-D-aspartate receptor in hippocampus of offspring rats associated with impairment of memory[J].Neurochem Res，2010，35(7):1038-1049.

[38]武鑫.水通道蛋白-4敲除對小鼠海馬依賴性學習記憶和突觸傳遞長時程抑制的影響及機制[D].武漢：華中科技大學，2013.

The Impact of Prenatal Stress on the Behavior and Neurochemistry of OffspringZHUDe-hao，WEISheng，XUELing.(LabofTCMClassicalTheory，ShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine，Jinan250355，China)

Abstract:Human neuroendocrine system has been developed almost completely in the fetal period,so early life environment has a profound influence on the growth of fetus and neonate,as well as adult individual behaviors,feelings and body function.If long-term emotional distress or stress happens during pregnancy,the normal development of children brain and central nervous system can be affected,resulting in slight damage of intelligence activities and language development and abnormal behavior of the offspring.Here is to make a brief review of prenatal stress effects on children′s behavior and neural biochemistry,so as to lay out the theoretical foundation of the prenatal stress works.

Key words:Prenatal stress; Offspring; Learning and memory ability; Neurochemical

收稿日期：2014-09-28修回日期：2014-12-08編輯：鄭雪

基金項目：國家自然科學基金(81202617；81173163；81173151)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.003

中圖分類號：R968

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)13-2311-03