鎂離子與心律失常的研究進展

陳　凱(綜述)，曲秀芬(審校)，尹德春(審校)

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院心內科，哈爾濱 150001)

鎂離子與心律失常的研究進展

陳凱△(綜述)，曲秀芬※(審校)，尹德春(審校)

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院心內科，哈爾濱 150001)

摘要：鎂在心血管疾病中具有保護作用，給予鎂劑治療可減少心律失常的發生。但鎂不同于其他抗心律失常藥，鎂通過復合于其他離子通道，改變其方式而發揮作用，且在免疫缺陷中起到第二信使的作用。而α1腎上腺素受體可刺激心肌細胞釋放鎂離子，介導鎂離子轉運，但其在心律失常發生、發展中的具體機制尚不清楚。明確鎂離子相關發病機制，指導臨床治療甚為重要。

關鍵詞：心律失常；鎂離子；α1腎上腺素受體

心律失常的發生機制及其治療,一直以來都是心血管領域的一大難題。其發病率高，發病突然，嚴重影響患者的生活質量及生存率。Del Gobbo等[1]發現，低鎂血癥者室性心動過速的發病率明顯高于血鎂正常者。臨床證據支持鎂離子在心血管疾病治療中具有保護作用[2-5]，然而對這種保護作用機制了解甚少[3,6-7]。以往的研究證實，腎上腺素持續刺激心肌細胞與心律失常的發生相關[8]。腎上腺素刺激能引起各種組織釋放鎂離子，大部分試驗集中在腎上腺素或異丙腎上腺素作用于β腎上腺素受體(adrenergic receptor，AR)的研究[8-10]。然而,作用于β-AR的兒茶酚胺也能刺激α1-AR。Zehender等[11]報道，刺激α1-AR也會導致心肌細胞鎂離子的再分布及室性心律失常的發生?，F就鎂離子在心律失常發生、發展中的作用機制進行綜述。

1鎂離子與心律失常的發生機制

鎂離子在機體內的含量僅次于鈉、鉀、鈣，是機體內含量位于第4位的陽離子。成人體內含鎂量為0.823～1.234 mol，其中50%存在于骨骼，45%在細胞內液，細胞外液僅占5%，細胞外液中鎂離子濃度為17～20 mmol/L，是發揮作用的主要部分[12]。就細胞而言，體內的鎂離子60%～80%存在于線粒體內，少量儲存在細胞質中，細胞內游離鎂離子濃度約為0.7 mmol/L[13]。鎂離子參與人體多種重要生命過程，涉及細胞膜的穩定性、蛋白質及核酸的合成、糖及脂肪的代謝、離子通道的調控及神經-肌肉偶聯系統的興奮性，并在許多酶的反應中起關鍵作用[14]。鎂離子還與許多常見病、多發病的發生及預防有密切關系。在對心律失常的研究中發現，鎂離子缺乏可引起多種心律失常(如室性心動過速、心室顫動等)[2]。由抗心律失常藥物引起心律失常時，應用鎂劑同樣獲得了治療效果，并發現α1-AR參與鎂離子的轉運[10]。但鎂離子不同于其他類抗心律失常藥物，它們的作用靶點、通道、機制均相對明確，而鎂離子發揮作用的機制卻較為復雜、多樣，鎂離子通過復合于其他離子通道，影響、改變其方式而發揮作用。大量的試驗研究以及流行病學指出，鎂離子在心血管疾病的發生、發展中扮演重要角色，在人類受試者中，低鎂血癥常與鈉、鉀和鈣等電解質失衡有關；不良飲食習慣導致的鎂離子缺乏以及異常的鎂離子代謝在不同形式的心臟病中均發揮著重要作用(如缺血性心臟病、充血性心力衰竭、心臟性猝死、動脈粥樣硬化、心律失常和糖尿病等)[15]。

1.1鎂離子的轉運機制

1.1.1鈉離子/鎂離子交換Gunther等[16]在20世紀80年代用阿米洛利(鈉離子/鎂離子交換通道阻滯劑)對雞血紅細胞進行的試驗首次證明了動物細胞膜上存在鈉離子依賴的鈉離子/鎂離子交換[3]。其后，許多試驗均證實了人細胞膜上也存在鈉離子依賴的鈉離子/鎂離子交換[17]。進一步研究發現，鈉離子/鎂離子交換的激活與環腺苷酸介導的磷酸化相關[3]。同時發現阿米洛利可抑制鈉離子/鎂離子交換，而胞質內的鈉離子和鈣離子可調節鈉離子/鎂離子交換[18]。

1.1.2瞬時受體電位通道M型(melastatin-related transient receptor potential,TRPM)TRPM是一類非選擇陽離子通道，根據其結構同源性將其分為8種，主要調控鎂離子轉運的通道為TPRM6和TPRM7，其中TPRM6主要分布于腎臟遠曲小管、十二指腸、結腸上皮組織等部位，介導細胞外鎂離子內流，在維持鎂離子穩態方面意義重大；TPRM7主要分布在心臟、腦、肝臟及脾臟等部位，其中在心臟中表達最高，也是心肌細胞鎂離子的介導受體[19]。2001年，Fleig團隊首次報道了TPRM7在鎂離子積累和細胞增長中的作用[20-21]。隨后Takezawa等[22]證實，TPRM7對鎂離子的調控受磷脂酰肌醇(phosphatidylinosital biphosphate，PIP2)的調控，并發現PIP2對TRPM7的調控受環腺苷酸的影響。2008年，有學者發現，抑制磷脂酶C(phospholipase C，PLC)可引起PIP2的水解減弱，進而誘發TPRM7通道激活[23-24]。研究還特別指出，抑制PLC或增加外源性PIP2也會激活TRPM7，同時發現在其調控中需要腺苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)的存在[24]。但這些試驗均提出細胞膜TRPM7的激活需要游離鎂離子的存在，因此認為PIP2/PLC對TRPM7的調控是通過PLC激活PIP2水解來實現的[23]。同時相關研究發現，當胞外鎂離子濃度升高、pH值升高和滲透壓升高時，鎂離子與TPRM7的親和力均減弱；當TPRM7下調時，也觀察到了鎂離子內流減少的現象[25]。

1.1.3鈣離子/鎂離子交換大量的實驗研究和臨床數據發現鎂離子缺乏能夠誘導細胞外鈣離子內流，氧自由基、致炎物質及生長因子的釋放，心肌細胞膜通透性和運輸過程的改變；鎂離子和鈣離子對心肌收縮力的相反作用可能是由于兩者競爭心肌收縮蛋白(如肌鈣蛋白C、肌球蛋白和肌動蛋白等)相同的結合位點[26]。鎂離子又稱天然的鈣通道阻滯劑，不僅可抑制鈣離子內流，而且是腺苷酸環化酶的激活劑，可使細胞內環腺苷酸生成增多，從而引起血管擴張，改善外周循環[1]。鎂可以激活鈣泵，使鈣從細胞內泵出，其作用可能依賴鈣離子/鎂離子交換通道。研究發現，在低鈉及鈉通道阻滯劑作用下，細胞依然能夠利用鈣離子促進鎂離子外排，提示鈣離子/鎂離子交換為非依賴鈉離子的通道蛋白[27]。

1.2鎂離子與鈉離子/鉀離子-ATP酶現已發現鎂離子能催化或激活體內325種酶，特別是與能量代謝相關的酶，作為重要的輔助因子，鎂離子可以穩定機體血流動力學和電生理學的功能[28]。夏金青[29]在對心肌梗死患者溶栓后發生心律失常的觀察研究中發現，補鎂的患者心律失常的發生率降低。鎂離子可保護溶栓后心律失常的發生，而這一保護機制在于鎂離子是鈉離子/鉀離子-ATP酶系統的激活因子，能維持細胞內外離子的通透性，缺鎂時心肌細胞膜上鈉離子/鉀離子-ATP酶受到抑制，造成細胞內缺鉀，影響心肌細胞膜的靜息電位，促發差異傳導及折返形成，增加心律失常的發病率[30]，而補鎂可激活鈉離子/鉀離子-ATP酶，使細胞內鉀離子濃度增加，保持細胞內高鉀離子狀態，維持細胞膜的正常生理功能。同時，補鎂引起細胞內鈉離子降低，細胞膜鈉離子/鈣離子交換降低，抑制鈣離子內流，可減少細胞內鈣離子超載的發生，維持正常心肌電生理，恢復合理的心肌極化狀態[28]。

1.3鎂離子與α1-ARSheridan等[31]發現，α- AR阻斷劑酚妥拉明和哌唑嗪可降低心肌缺血時室性心動過速、心室顫動和室性自發性心律的發生率，相反α-AR激動劑可增強心肌缺血時心律失常的發生率，提示α-AR興奮與心律失常的發生有關。最近的研究發現，腎上腺素刺激能引起各種組織釋放鎂離子，大部分試驗集中在腎上腺素或異丙腎上腺素作用于β-AR的研究[8，10，32]。然而,作用于β-AR的兒茶酚胺也能刺激α1-AR。Barfell等[33]證實，刺激α1-AR能引起肝臟細胞鎂離子的外排，這一過程與糖的排出相關。α1-AR廣泛分布于機體的各種器官、組織和細胞中，并介導多種生理效應(如血管收縮、糖原分解、心臟變時變力作用等)。α1-AR屬于G蛋白偶聯受體，目前國際上將其分為α1A-AR、α1B-AR、α1D-AR 3種亞型[34]。它們分別由人類染色體8、5q33和20p13三種不同的基因編碼[35]，α1-AR通過Gq/11蛋白(G蛋白的一種亞型)激活PLC，使質膜上的PIP2分解為三磷酸肌醇和三酰甘油。三磷酸肌醇可引起細胞內鈣離子釋放，三酰甘油與鈣離子結合激活蛋白激酶C，磷酸化特異性靶蛋白，其可激動ATP敏感性鉀離子通道。正常心肌細胞鉀離子通道是關閉的，其開放可引起心肌細胞動作電位平臺期大量鉀離子外流，使膜電位復極加速，鈣離子通道失活，動作電位時程縮短，甚至使細胞失去興奮性，進而增加心律失常發病率。已有研究證實，α1-AR興奮后可調控心肌細胞上多種電流的大小，如L-型鈣通道電流、瞬時外向鉀電流、鈉-鉀泵電流、鉀離子通道等[36-37]。另外，三類α1-AR激活PLC的效力不同，Sheridan等[31]首先報道，α1A-AR更易激活PLC，生成更多三磷酸肌醇，而α1A-AR主要分布于心肌細胞，這就增加了心律失常的發生率。α1-AR激動劑很少在心肌缺血前誘發心律失常，但可使心肌缺血后心律失常發生率增加，說明在心肌缺血時，α1-AR反應性增強[36]。抑制PLC或增加外源性PIP2將激活TRPM7的運行，增加胞內鎂離子，抑制心律失常的發生。因此認為，α1-AR激動劑通過激活PLC，促進PIP2的分解，進而抑制TRPM7對鎂離子的激動；同時，細胞內鎂離子的減少將會抑制鈉離子-鉀離子-ATP酶，使心肌細胞膜鉀離子外流，心肌細胞自動除極化增加，自律性增強；鈉離子-鉀離子-ATP酶的抑制使細胞內鈉離子增加，激活鈉離子/鈣離子交換，增加鈣離子內流，引起細胞內鈣離子超載。當然，α1-AR和鎂離子及心律失常的發生機制還不清楚，目前只是發現了PIP2與TRPM7相關，但α1-AR和鎂離子是否經過這一途徑聯系在一起還有待進一步研究[11]。

1.4 鎂池以前的研究普遍認為細胞膜對鎂離子通透性極差，鎂離子在細胞內高濃度積聚，不容易受各種激素或代謝條件變化影響，然而現在這一觀念被推翻了，不同的實驗室證據說明激素或者代謝刺激能使大量的細胞內鎂離子外移[38]。在休息狀態下，大多數哺乳動物細胞保持基本鎂離子含量不變，甚至當細胞外的鎂離子濃度變化時，基本水平仍保持不變[3]。刺激心肌細胞可引起鎂離子轉移，而刺激不同的AR(α1、β)可引起細胞鎂離子不同變化[39]。由此便產生了一個重要的問題，即是否不同刺激使鎂離子在不同“空間”轉移。試驗證據表明，β-AR激動劑可刺激心肌細胞，并且觀察到其可引起細胞內鎂離子從大劑量開始逐步縮小外排，提示細胞內鎂池存在逐步耗竭的過程[11]。α1-AR激動后調動鎂離子主要來自于網狀池，α1-AR的刺激會導致細胞鎂離子重新分配，伴隨發生鎂離子外排[39]。2011年，Romani[3]在細胞內觀察到與蛋白質高度親和力的鎂池、與ATP-鎂離子結合的鎂池、與2,3-二磷酸甘油酸結合的鎂池以及與血紅蛋白結合的鎂池。Howarth等[32]發現，腎上腺素在肝細胞上產生了相當于α1和β受體刺激所產生的轉移，由此進一步支持不同腎上腺素能刺激可能從兩個不同的細胞池調動鎂離子的這種概念。

2鎂離子的第二信使作用

第二信使在生物學里是胞內信號分子，負責細胞內的信號轉導。第二信使包括環腺苷酸、環磷酸鳥苷、三磷酸肌醇、二酰甘油、鈣離子等。鎂離子是否像鈣離子一樣在細胞內信號轉導中起第二信使的作用一直存在爭議。但最近，Li等[40]證實，鎂離子在免疫缺陷中可以起到第二信使的作用，并指出缺鎂引起的缺鉀，直接補鉀無效。細胞內鎂離子能夠抑制低氧心肌細胞鉀離子外流，并對維持細胞內高鉀及心肌細胞膜的正常興奮性有一定意義，而細胞外鎂離子對防止心肌缺血再灌流引起的鈣超載有一定的作用。鎂離子可作用于鈉、鉀、鈣通道，發揮作用，如低鎂血癥時，鈉、鉀、ATP酶活性降低，引起細胞外鉀離子在心肌舒張期不易泵入細胞內，造成細胞內鉀離子濃度降低；另一方面，低鎂使腎臟及腸道排鉀增多，腎保鉀功能減退，從而影響心肌細胞的電穩定性，形成惡性心律失常[41]。這些都表明鎂離子具有第二信使的作用。

其實早在1974年，Lostroh和Krahl[42]就提出了鎂離子是胰島素反應的第二信使這一概念，并認為鎂離子作為胰島素反應的第二信使發揮傳遞磷酸化信號的作用，進而發揮胰島素降低血糖的作用。在過去的幾年中，雖然對鎂離子的整體理解領域仍落后于對其他離子(如：鈣離子、氫離子、鉀離子和鈉離子)的理解，但對細胞膜及細胞器鎂離子通道和轉運機制的研究都取得重大進展。目前對于鎂離子的信號轉導以及鎂離子的轉運也有了更好的理解，并且提供了新的工具用來研究細胞生理和病理條件下鎂離子的各種功能變化[3]。這都有助于證實鎂離子的第二信使作用。

3小結

鎂離子在心律失常的發生、發展中起著重要作用，其對心律失常的治療作用不可忽視。未來鎂制劑治療心律失常將會成為必然的趨勢，鎂制劑的研發也必不可少。同時，α1-AR對于心肌細胞鎂離子外排及細胞間鎂離子再分布的作用機制還有待于進一步研究。從這兩點突破，無論是對于探究心律失常的發病機制還是抗心律失常藥物的研發都具有深遠意義。

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The Research Progress of Magnesium Ion with Cardiac Arrhythmias

CHENKai，QUXiu-fen.

(DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity，Harbin150001，China)

Abstract：Current studies confirm that magnesium has a protective role in cardiovascular disease,and magnesium therapy may reduce arrhythmias.But unlike other antiarrhythmic drugs,magnesium combines with other ion channels,affects the way and plays its function,and can act as second messengers in the immune defect.Research also found that the release of alpha 1 adrenergic receptors can stimulate cardiomyocytes to release magnesium ions,and mediate magnesium transfer,however its specific mechanisms in the occurrence and development of arrhythmia is not clear.Clarifying the magnesium-related pathogenesis is very important for guiding the clinical treatment.

Key words：Arrhythmia； Magnesium ion； Alpha1-adrenergic receptor

收稿日期：2015-03-19修回日期：2015-05-25編輯：鄭雪

基金項目：黑龍江省應用技術研究與開發計劃(GC13C203)；黑龍江省衛生廳科研課題(2013025)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.007

中圖分類號：R541.7

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)23-4242-04