神經(jīng)成像數(shù)據(jù)的元分析*

胡傳鵬 邸 新 李佳蔚 隋 潔 彭凱平

(1清華大學(xué)心理學(xué)系,北京 100084)(2Department of Biomedical Engineering,New Jersey Institute of Technology,Newark,NJ,USA 07102)

1 引言

認知神經(jīng)科學(xué)的基本問題之一是尋找認知活動與大腦活動之間的關(guān)系。在過去的20年里,借助高空間分辨率的無創(chuàng)性神經(jīng)成像技術(shù),如功能性核磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)和正電子發(fā)射計算機斷層掃描成像(position emission computerized tomography,PET),認知神經(jīng)科學(xué)得到迅猛發(fā)展。fMRI技術(shù)的普及,帶來fMRI研究報告數(shù)量的激增。如果使用帶雙引號的關(guān)鍵字“functional magnetic resonance imaging”在PubMed中搜索,會發(fā)現(xiàn)文章的數(shù)量從上世紀90年代初的個位數(shù),增至到了近年來每年2000多篇(見圖1)。文獻數(shù)量的激增固然大大推進對人腦功能的認識,為理解人腦結(jié)構(gòu)與功能提供大量的實證數(shù)據(jù),同時也增加了在大量文獻中提取有用信息的難度——因為研究相似問題的多篇文獻并不一定報告相同的結(jié)果。從大量已發(fā)表的研究中推斷出可靠的結(jié)論不僅需要研究者的經(jīng)驗,也需要適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計方法。元分析(meta-analysis)方法正是研究者常用來對文獻進行客觀量化分析的方法之一。

在神經(jīng)成像領(lǐng)域,使用元分析方法的一個迫切的原因在于,單個神經(jīng)成像研究可能存在假陽性和假陰性的問題(Yarkoni,Poldrack,van Essen,&Wager,2010)。假陽性指的是零假設(shè)為真時但卻被拒絕的情況,這種沒有效應(yīng)但卻在統(tǒng)計上發(fā)現(xiàn)顯著結(jié)果的現(xiàn)象,也稱為假設(shè)檢驗中的第一類錯誤(type I error)。假陰性指零假設(shè)為假卻被接受的情況,即錯誤地接受零假設(shè),也稱為假設(shè)檢驗中的第二類錯誤(type II error)。神經(jīng)成像研究中,假陽性率過高很大程度上是由于數(shù)據(jù)分析中多重比較的校正不足(Wager,Lindquist,&Kaplan,2007)。此外,在神經(jīng)成像實驗中,從數(shù)據(jù)收集到數(shù)據(jù)分析的全過程均存在多種可能的做法,且沒有公認的標準。例如,樣本量是否基于統(tǒng)計檢驗力(statisitical power)進行選擇,數(shù)據(jù)預(yù)處理中是否使用空間平滑(spatial smoothing),甚至是否呈現(xiàn)基于體素的大腦圖。這些方法上的靈活性也可能導(dǎo)致假陽性出現(xiàn)的可能性增加(Carp,2012)。神經(jīng)成像研究中假陰性率高的主要原因則是樣本量過少而導(dǎo)致統(tǒng)計檢驗力偏低,無法檢測出真正存在的效應(yīng)(Button et al.,2013)。因此,需要適當(dāng)?shù)氖侄蝸斫鉀Q神經(jīng)成像研究中的假陽性和假陰性問題,而元分析正是其中一種有效的方法。

在心理學(xué)研究中,傳統(tǒng)的元分析方法主要是基于效應(yīng)量(effect size)的統(tǒng)計分析。在神經(jīng)成像的元分析中,也有部分研究者沿用這種思路(Davidson&Heinrichs,2003)。認知神經(jīng)科學(xué)的主要研究問題是尋找認知加工過程與大腦空間位置的對應(yīng)關(guān)系,且神經(jīng)成像研究通常報告的是幾種條件對比(contrast)下激活腦區(qū)的峰值坐標(即激活峰值點,foci)。從這個角度來講,尋找多個研究中激活位置的一致性更加符合當(dāng)前神經(jīng)成像研究的特點。因此,基于文獻報告的坐標數(shù)據(jù)而進行的元分析(coordinates-based meta-analysis,CBMA)逐漸成為神經(jīng)成像數(shù)據(jù)元分析的主流。

基于坐標的元分析方法主要是通過對文章中報告的坐標值進行統(tǒng)計來尋找空間位置的一致性。這種分析方法不僅可以對功能成像結(jié)果和結(jié)構(gòu)成像結(jié)果(如Voxel-based morphometry,VBM)進行元分析,還能比較結(jié)構(gòu)像與功能像結(jié)果(Di,Rypma,&Biswal,2014)。本文將以最常用的元分析方法——激活可能性估計法(Activation Likelihood Estimation,ALE)為例,介紹功能成像數(shù)據(jù)元分析的原理、分析思路及其新發(fā)展——腦連通性元分析模型(MACM),對結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)元分析感興趣的讀者可以參考Laird等(2009)。

圖1 Pubmed中以 “functional magnetic resonance imaging”為關(guān)鍵詞檢索到的文章數(shù)量與發(fā)表年份的關(guān)系(搜索日期2014.10.30)

2 ALE元分析方法的原理

ALE的基本原理是計算每個實驗中每個體素在某種條件下被激活的可能性并對此進行統(tǒng)計(Chein,Fissell,Jacobs,&Fiez,2002;Turkeltaub,Eden,Jones,&Zeffiro,2002)。具體而言,ALE方法首先分別計算每個實驗中某種條件下全腦范圍內(nèi)每個體素的激活可能性(Activation Likelihood),然后檢驗體素跨實驗激活的穩(wěn)定性。神經(jīng)成像文獻中通常報告激活腦區(qū)中激活值最大的點坐標,但實際的激活腦區(qū)是由數(shù)十?dāng)?shù)百體素組成。因此在進行元分析時,需要將點坐標還原為一定體積的3D空間,以更好地模擬激活的腦區(qū)。為了達到這一目的,ALE方法對全腦的體素被包含在某個激活峰值點所代表腦區(qū)的可能性進行如下假設(shè)：這種可能性是以激活峰值點為中心,呈3D高斯分布。在這個分布中,靠近激活峰值點位置的體素的激活可能性高,而距離激活峰值點較遠的體素的激活可能性低。基于這一思路,ALE方法可以計算出全腦范圍每個體素的激活可能性。以激活可能性為指標,ALE方法可以計算每個體素跨實驗激活的可能性,并對這種可能性進行假設(shè)檢驗,從而得到多個實驗中大腦激活的一致性。

神經(jīng)成像數(shù)據(jù)元分析主要目的在于探索多個實驗之間的一致性,所以元分析需要回答的核心問題是：研究相似問題的實驗所報告的激活腦區(qū)是否有重合？在早期的ALE算法中,以激活峰值點為單位,將全部以激活峰值點為中心的全腦激活概率進行逐體素的聯(lián)合。這種以激活峰值點為單位而不是以實驗為單位的元分析方法,忽略了實驗之間的變異,因而從統(tǒng)計角度來講是固定效應(yīng)的統(tǒng)計推斷(fixed-effects inference),即元分析的結(jié)論不能推廣到該元分析未包括的實驗。在隨機效應(yīng)推斷(random-effect inference)的ALE算法中,以每個實驗為單位來計算該元分析的激活分布圖(Eickhoff et al.,2009)。隨機效應(yīng)推斷使得元分析結(jié)果不僅可以適用于元分析中涉及到的實驗,還可以推廣到未被包括到元分析中的實驗結(jié)果。

為估計每個體素在某種條件下跨實驗激活的可能性,ALE方法首先分別計算每個實驗的“模型化激活圖”(modeled activation map,MA)。具體而言,ALE方法通過如下兩步來計算單個實驗的MA圖。首先,通過3D高斯模擬計算每個體素被包括在每個激活峰值點所代表腦區(qū)的概率。假設(shè)Xi表示的是某個體素被包含在第i個激活峰值點所代表的腦區(qū)之中,那么Xi發(fā)生的概率為(Turkeltaub et al.,2002)：

其中di是指從體素的中心位置到第i個激活峰值點的幾何距離;σ為高斯分布的標準差,這個值的大小與fMRI數(shù)據(jù)平滑處理中FWHM有關(guān),可以根據(jù)被試樣本量和所使用的大腦模板之間的差異進行調(diào)整(Eickhoff et al.,2009)。這樣得到的Pr(Xi)的取值范圍為[0,1]。為了更好地適應(yīng)神經(jīng)成像數(shù)據(jù)的特點,Laird,Fox等(2005)將ALE值擴展到整個體素而不僅是其中央點,將Turkeltaub等(2002)的概率值乘以DV=8 mm3(與體素的大小2 mm×2 mm×2 mm相應(yīng))。然后,以體素為單位,聯(lián)合單個體素被包含在該實驗中每個激活峰值點的概率其中Pr(Xi)為該體素被包含在第i個激活峰值點的概率),得到該實驗的MA圖。

計算出每個實驗的MA圖之后,ALE方法對每個實驗的MA圖以體素為單位進行聯(lián)合,從而得到每個體素跨實驗的激活可能性。隨后對每個體素跨實驗的激活可能性進行顯著性檢驗。ALE方法的零假設(shè)(null hypothesis)是：元分析中各實驗的MA圖之間沒有重合,所有的重合均是隨機因素導(dǎo)致。在最新的算法中,將每個實驗MA圖按照每個體素的MA值進行排列后轉(zhuǎn)化為直方圖,從而得到包含每個體素有效MA值但不包括該體素空間位置信息的直方圖(Eickhoff,Bzdok,Laird,Kurth,&Fox,2012)。隨后,將每個實驗MA圖的直方圖進行相繼聯(lián)合得到零假設(shè)分布。具體而言,先將兩個實驗MA圖的直方圖整合起來得到聯(lián)合的直方圖。然后,將此聯(lián)合直方圖與第三個實驗MA圖的直方圖整合,直到將所有實驗的MA圖的直方圖均整合起來,得到零假設(shè)的分布。

計算出跨實驗的MA圖和相應(yīng)的零假設(shè)分布圖之后,即可進行顯著性檢驗,即檢驗每個體素實際的跨實驗激活可能性與零假設(shè)分布中相應(yīng)的激活可能性是否有顯著差異。顯著性檢驗后,每個體素均會得到統(tǒng)計檢驗的p值。如果p值小于一個特定的閾值,則可拒絕零假設(shè),認為此體素確實出現(xiàn)在至少一個激活峰值點所代表的腦區(qū)內(nèi)。為克服多重比較帶來的假陽性問題,研究者們使用嚴格的多重比較校正方法,如錯誤發(fā)現(xiàn)率法(false discovery rate,FDR)(Laird,Fox,et al.,2005)和族錯誤率法(familywise error rate,FWE)(Eickhoff et al.,2012)。對于經(jīng)過嚴格的FDR或者FWE方法檢驗后得到顯著結(jié)果的體素,其意義就是：在元分析的多個實驗中,此體素穩(wěn)定地被激活。

為了得到顯著激活的腦區(qū),ALE方法根據(jù)每個體素的p值,找出顯著且空間上相連的體素,即體素簇(cluster)。ALE方法會記錄下這些簇的統(tǒng)計指標,包括體積、界限、中心坐標和該區(qū)域內(nèi)峰值A(chǔ)LE值。顯著激活的簇可以通過現(xiàn)有的大腦圖譜工具包(如SPM Anatomy Toolbox,(Eickhoff et al.,2005))進行標記,從而得到顯著激活的腦區(qū)解剖位置。

早期的ALE元分析方法只能從多個文獻中尋找到一致的激活結(jié)果,但在元分析過程中,研究者可能需要比較多個元分析的結(jié)果來尋找不同條件下激活腦區(qū)的異同(見本文第3節(jié))。因此,Laird,Fox等(2005)對ALE元分析方法進行了擴展,發(fā)展出可以比較兩個ALE元分析結(jié)果的算法。其原理與上述的過程類似,區(qū)別在于比較兩個元分析結(jié)果時,統(tǒng)計的指標不是每個體素的ALE值,而是兩種條件下每個體素ALE值的差值。與此相應(yīng),零假設(shè)分布是在兩種條件的激活峰值點位置隨機的情況下,每個體素ALE值的差值。比較兩種條件下ALE值差異圖與隨機產(chǎn)生ALE值差異圖,可以得到一種條件下比另一條件下更加激活的腦區(qū)。對元分析結(jié)果的差異分析,為研究者更深入的分析提供了有效的工具。

其他基于坐標的元分析方法,如多水平核密度分析法(Multi-level Kernel Density Analysis,MKDA)(Wager,Lindquist,Nichols,Kober,&van Snellenberg,2009)和差異圖標記分析法(Signed Difference Map analysis,SDM)(Radua,van den Heuvel,Surguladze,&Mataix-Cols,2010),與ALE方法的原理基本類似。MKDA主要是統(tǒng)計以激活腦區(qū)峰值坐標為中心,以r為半徑的球(核)內(nèi),激活的密度分布值。通過已有研究中報告的坐標,MKDA根據(jù)高斯分布來計算出每個體素的激活密度分布后,將每個體素上的密度值與隨機產(chǎn)生的零假設(shè)分布進行比較來進行顯著性檢驗,并使用多重比較校正來控制假陽性。而SDM方法本質(zhì)上是對ALE方法的改進,仍然采用3D的高斯分布來對每個體素上可能出現(xiàn)激活峰值點的可能性進行計算并聯(lián)合。但SDM的一個新特點是可以保留正性和負性的激活結(jié)果,這樣可以避免兩種不同的激活在位置上重疊而被誤當(dāng)作是激活的重疊。

自2002年ALE方法首次提出(Chein et al.,2002;Turkeltaub et al.,2002)后,研究者們迅速將其與腦結(jié)構(gòu)和功能成像數(shù)據(jù)庫Brainmap(Fox&Lancaster,2002;Laird,Lancaster,&Fox,2005)進行整合,形成一套非常成熟、便利的元分析系統(tǒng)(Laird et al.,2011;Laird et al.,2009)。這套元分析系統(tǒng)的三個桌面軟件讓研究者可以非常便利地與Brainmap數(shù)據(jù)庫進行交互：Sleuth可以在Brainmap數(shù)據(jù)庫內(nèi)搜索文獻信息及其元數(shù)據(jù)(metadata,包括實驗中各條件下對比的激活峰值點坐標);Scribe可以向數(shù)據(jù)庫提交新的文獻元數(shù)據(jù);GingerALE軟件則基于文獻的元數(shù)據(jù)使用ALE方法進行元分析。目前,Brainmap數(shù)據(jù)庫中收錄的每個研究均經(jīng)過數(shù)據(jù)庫維護人員的篩選,通過多種線索進行編碼以方便檢索。元分析軟件GingerALE使用ALE算法,并且增加了簇分析程序,從而能夠更好地將功能空間與生理解剖進行對應(yīng)(Laird et al.,2009)。隨著ALE方法的不斷改進,GingerALE也不斷地更新其算法,將最新的ALE元分析方法整合進來(Turkeltaub et al.,2012)。GingerALE軟件可以結(jié)合Brainmap數(shù)據(jù)庫使用,也可以單獨使用來進行元分析。由于統(tǒng)計方法的合理性和使用的便利性,ALE元分析方法成為最廣泛使用元分析方法。

3 神經(jīng)成像數(shù)據(jù)元分析的研究思路

神經(jīng)成像數(shù)據(jù)元分析基于大量神經(jīng)成像數(shù)據(jù),不僅可用來總結(jié)已有的研究成果,還可以通過挖掘已有文獻的數(shù)據(jù),來解決實驗或者理論中的爭論(Buhle et al.,2014)、幫助形成新的研究假設(shè)(Roy,Shohamy,&Wager,2012)等。作為一種基于數(shù)據(jù)的研究方法,其研究思路已經(jīng)超越了傳統(tǒng)的元分析,應(yīng)用于多種研究目的(Fox,Lancaster,Laird,&Eickhoff,2014)。然而,在元分析的應(yīng)用中,有兩種最基本的研究思路：尋找相同或相似研究任務(wù)所得到大腦激活結(jié)果的一致性,以及尋找影響大腦激活的調(diào)節(jié)變量。前一種研究思路使用常規(guī)的元分析方法即可達到,而后一種則需要使用差異分析和聯(lián)合分析(conjunction analysis)的方法。

神經(jīng)成像研究結(jié)果不僅受到實驗自變量的影響,而且還可能受到許多其他因素的干擾,即使采用相同的實驗設(shè)計,其結(jié)果也可能會存在一些差異,因此十分有必要去區(qū)分自變量的影響與隨機變量的混淆。例如,研究者很早就發(fā)現(xiàn),人們在記憶任務(wù)中存在著自我參照效應(yīng)(self-reference effect),即當(dāng)被試以自我為參照時,其記憶結(jié)果好于深度加工條件下的記憶結(jié)果(Rogers,Kuiper,&Kirker,1977)。神經(jīng)成像技術(shù)出現(xiàn)后,研究者們采用自我參照的范式,探索了自我參照加工的神經(jīng)基礎(chǔ)(Kelley et al.,2002;Ochsner et al.,2005;Pauly, Kircher, Schneider, & Habel, 2014;Vanderwal,Hunyadi,Grupe,Connors,&Schultz,2008;Wang et al.,2012;Zhu,Zhang,Fan,&Han,2007)。由于不同實驗之間的差異,大腦中是否存在一個專門用來加工“自我”的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)仍然非常受到爭議(Gillihan&Farah,2005;Legrand&Ruby,2009)。為解決這種爭議,尋找自我參照加工范式下激活腦區(qū)的一致性,研究者們對采用自我參照范式的神經(jīng)成像研究進行元分析。Northoff等(2006)首先通過半量化的元分析方法,發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)中線結(jié)構(gòu)(cortical midline structures,CMS)在自我參照加工中一致地激活。后續(xù)研究采用ALE方法(Araujo,Kaplan,&Damasio,2013)或者 MKDA方法(Qin&Northoff,2011)對自我參照加工的神經(jīng)成像研究進行了元分析,均發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)中線結(jié)構(gòu)在自我參照加工中被激活,肯定了這些大腦結(jié)構(gòu)在自我參照加工中的作用。

當(dāng)研究者了解關(guān)于某一認知過程所激活的腦區(qū)后,還希望進一步探索該過程所激活腦區(qū)與其他認知過程激活腦區(qū)的差異,以尋找調(diào)節(jié)某些腦區(qū)激活的變量。這種情況下,研究者需要比較兩個或以上元分析的結(jié)果。仍然以自我參照加工為例,由于人們通常對與自己相關(guān)的信息更熟悉,有研究者認為,對自我相關(guān)信息加工的特異性是由熟悉性所導(dǎo)致(Tong&Nakayama,1999)。為了分離自我特異性與熟悉性的差異,研究者直接比較自我相關(guān)信息與熟悉的他人相關(guān)信息加工的異同,發(fā)現(xiàn)即使對非常熟悉的他人,自我相關(guān)信息仍表現(xiàn)出優(yōu)勢(Platek et al.,2006;Sui,He,&Humphreys,2012)。Qin等(2012)結(jié)合神經(jīng)成像和MKDA元分析方法,發(fā)現(xiàn)自我特異性加工的腦區(qū)主要在大腦前部,如前扣帶回(anterior cingulate cortex,ACC)、前島葉(anterior insula cortex,AIC),而熟悉性相關(guān)的腦區(qū)則主要在后部如后扣帶回(posterior cingulate cortex,PCC),從而從神經(jīng)層次上區(qū)分了自我特異性與熟悉性之間的差異。其他元分析也得到了相似的結(jié)果(Araujo et al.,2013;Murray,Schaer,&Debbané,2012)。

在比較不同任務(wù)或心理活動所激活的腦區(qū)時,研究者不僅關(guān)心不同任務(wù)下腦區(qū)激活的差異,也會關(guān)心這些任務(wù)共同激活的腦區(qū)。在神經(jīng)成像研究中,獲得幾種任務(wù)下共同激活腦區(qū)的分析方法被稱為聯(lián)合分析(conjunction analysis)(Price&Friston,1997)。例如,在獎賞相關(guān)的研究范式中,通常包括獎賞線索呈現(xiàn)階段和獎賞結(jié)果呈現(xiàn)階段,這兩個階段中激活的腦區(qū)是否完全相同？Diekhof,Kaps,Falkai和Gruber(2012)在元分析中使用聯(lián)合分析方法探索了這個問題,發(fā)現(xiàn)兩個階段中,腹側(cè)紋狀區(qū)(ventral striatum)均有激活。在獎賞研究中,另一個有趣的問題是初級獎賞(如食物、性相關(guān)的刺激)與次級獎賞刺激(如金錢)所激活的腦區(qū)有何異同？Sescousse,Caldú,Segura和Dreher(2013)使用元分析對這兩種獎賞刺激進行了比較,發(fā)現(xiàn)初級獎賞刺激與次級獎賞刺激共同激活了腹內(nèi)側(cè)前額葉(ventromedial prefrontal cortex,vmPFC)、腹側(cè)紋狀區(qū)、杏仁核(amygdala)、前島葉等腦區(qū)。但不同的獎賞刺激之間也有顯著的差異：金錢這種次級獎賞刺激更多地激活了眶額皮層(orbitofrontal cortex,OFC)前部,而食物和色情刺激等初級獎賞刺激分別更多地激活了前島葉和杏仁核,表明初級獎賞刺激與次級獎賞刺激之間存在著差異。此外,還可以在結(jié)構(gòu)像與功能像結(jié)果之間進行聯(lián)合分析,探索結(jié)構(gòu)與功能之間的關(guān)系。例如,Di等(2014)對功能成像數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)成像數(shù)據(jù)進行了聯(lián)合分析,發(fā)現(xiàn)在老化過程中執(zhí)行功能引起的背外側(cè)前額葉(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)激活增加與該區(qū)域灰質(zhì)的減少相關(guān)。

4 腦連通性元分析模型(MACM)

近年來腦成像數(shù)據(jù)元分析研究的一個熱門趨勢是進行功能連通性分析。這類方法最早于2005年提出(Lancaster,Laird,Fox,Glahn,&Fox,2005;Neumann,Lohmann,Derrfuss,& von Cramon,2005),神經(jīng)成像領(lǐng)域兩方面的進展促成了腦連通性元分析模型(Meta-analytic connectivity modeling,MACM)的流行：一方面是大量結(jié)構(gòu)成像和功能成像數(shù)據(jù)庫的出現(xiàn),例如Brainmap(Fox&Lancaster,2002;Laird,Lancaster,et al.,2005)數(shù)據(jù)庫;另一方面是大腦連通性研究特別是靜息態(tài)(resting-state)連通性研究的流行(Biswal,Yetkin,Haughton,&Hyde,1995;Stern,2013;van Essen,2013)。通過這些數(shù)據(jù)庫,研究者可以相對容易地對某個腦區(qū)在任務(wù)狀態(tài)下的激活情況進行分析。

MACM的基本邏輯是,如果兩個腦區(qū)在功能上是相關(guān)的,那么它們也更可能被同一個任務(wù)激活。因此,通過計算不同腦區(qū)在神經(jīng)成像實驗報告中共同出現(xiàn) (co-occurrence)的概率就能反映腦區(qū)間的功能連通性情況。目前大部分MACM分析都是使用ALE的分析框架。研究思路通常是先定義一個感興趣區(qū)域,然后在Brainmap數(shù)據(jù)庫中搜索得到所有報告在感興趣區(qū)域內(nèi)激活的研究。接下來對所有搜索到的研究進行ALE元分析,得到一致的與感興趣區(qū)域共同“激活”的區(qū)域。這些區(qū)域就代表了與感興趣區(qū)域具有一定的功能連通性。

基于這個思路,Toro,Fox和Paus(2008)最早進行了基于大樣本的連通性元分析。Toro等(2008)將元分析連接模型運用于全腦,根據(jù)共同激活的數(shù)據(jù)來檢驗全腦的功能聯(lián)系。他們運用BrainMap數(shù)據(jù)庫的3402個實驗(選自于825篇已發(fā)表的文章),區(qū)分出了不同的種子區(qū)域在全腦共同激活的網(wǎng)絡(luò)。該研究的結(jié)果可以非常直觀地定位某個感興趣區(qū)以及共同激活腦區(qū)的圖像。他們還進一步比較了MACM結(jié)果與靜息態(tài)成像(resting state fMRI,rs-fMRI)結(jié)果之間的異同,發(fā)現(xiàn)了一些公認的大腦功能網(wǎng)絡(luò),包括皮層-腦干-小腦運動網(wǎng)絡(luò)(the cortico-diencephalo-cerebellar motor network)、默認網(wǎng)絡(luò)(the default mode network)和額頂注意網(wǎng)絡(luò)(fronto-parietal attention network)。此外,該研究還提示了大腦內(nèi)功能連接的一些基本原則,如種子區(qū)域的相鄰區(qū)域有著更高層次的關(guān)聯(lián)度,以及兩半腦間的功能聯(lián)結(jié)具有對稱性等。Smith等(2009)使用純數(shù)據(jù)驅(qū)動的獨立成分分析方法對使用文獻中激活區(qū)域所生成的激活概率圖進行分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)一些與靜息態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)相似的網(wǎng)絡(luò),如視覺網(wǎng)絡(luò)、默認網(wǎng)絡(luò)、額頂網(wǎng)絡(luò)、注意網(wǎng)絡(luò)和突顯網(wǎng)絡(luò) (salience network)等。Di,Gohel,Kim和Biswal(2013)進一步對比了MACM共同激活網(wǎng)絡(luò)與靜息狀態(tài)下的大腦網(wǎng)絡(luò),發(fā)現(xiàn)雖然兩區(qū)域間共同激活的概率與靜息態(tài)功能連通性強度存在很強的相關(guān),但在網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)上共同激活網(wǎng)絡(luò)有著更有效的連接模式。這些研究表明,通過大樣本數(shù)據(jù),可以對人腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進行深入的探索。

除了對全腦進行網(wǎng)絡(luò)分析,MACM還可以應(yīng)用于尋找某個腦區(qū)共同激活的區(qū)域。例如,Robinson,Laird,Glahn,Lovallo和 Fox(2010)通過MACM方法找到與杏仁核共同激活的腦區(qū)。首先,作者分別以左右杏仁核的為感興趣區(qū),分別在BrainMap數(shù)據(jù)庫中篩選出激活了這些兩個腦區(qū)的實驗。然后對這些實驗所報告的數(shù)據(jù)進行ALE元分析,尋找與雙側(cè)杏仁核共同激活的腦區(qū)。他們發(fā)現(xiàn),兩側(cè)杏仁核均與左側(cè)后扣帶回(BA23)、前扣帶回(BA32)、額下回(inferior frontal gyrus,BA47)、額中回(medial frontal gyrus,BA9)和丘腦具有較強的連通性,與動物模型中杏仁核的功能聯(lián)結(jié)結(jié)果相一致。除了杏仁核之外,MACM還被研究者用來探索島葉(Cauda et al.,2012)、扣帶回(Torta&Cauda,2011)和尾狀核(Robinson et al.,2012)等重要腦區(qū)的功能連接。

還有研究者將此方法進一步應(yīng)用于對某些腦區(qū)進行功能上的細分。例如,Bzdok等(2013)使用元分析方法研究了內(nèi)側(cè)前額葉(medial prefrontal cortex,mPFC)不同部分的共同激活狀況。根據(jù)先前的研究結(jié)果,他們將mPFC區(qū)分為腹側(cè)和背側(cè)兩部分并分別確定了種子區(qū)域(seed area)。對搜索到的研究進行元分析后,他們發(fā)現(xiàn),腹側(cè)mPFC與伏隔核(nucleus accumbens)、海馬、后扣帶回、后壓部皮層(retrosplenial cortex)共同激活更多,而背側(cè)mPFC則與額下回(inferior frontal gyrus)、顳頂聯(lián)合區(qū)(temporo-parietal junction)和顳中回(middle temporal gyrus)共同激活更多;腹側(cè)mPFC在獎賞任務(wù)中激活,而背側(cè)的mPFC在觀點采擇(perspective-taking,即從他人角度出發(fā)推測他人心理狀態(tài)和觀點)和語義記憶任務(wù)中激活。因此,作者們推斷,腹側(cè)mPFC可能代表的是自下而上驅(qū)動的加工,而背側(cè)mPFC則是自上而下驅(qū)動的加工。此外,還有研究者使用MACM研究背側(cè)和腹側(cè)眶額皮層在功能上的分離(Zald et al.,2014)。

最近MACM也應(yīng)用于對功能連通性與結(jié)構(gòu)連通性關(guān)系的研究之中(Balsters,Laird,Fox,&Eickhoff,2014)。值得注意的是,MACM方法本身也處于不斷地發(fā)展之中(Langner,Rottschy,Laird,Fox,&Eickhoff,2014),例如新發(fā)展出來的基于連接的功能分割(connectivity-based functional parcellation)分析方法也開始用來探索各個腦區(qū)結(jié)構(gòu)與功能之間的關(guān)系(Kahnt,Chang,Park,Heinzle,&Haynes,2012)。

5 展望

對大量神經(jīng)成像研究進行元分析,是克服單個研究局限性行之有效的方法(Yarkoni et al.,2010)。元分析不僅可以尋找跨研究的一致性,還可以利用已有的研究結(jié)果數(shù)據(jù),來進行假設(shè)的檢驗和提出。正是由于這個原因,神經(jīng)成像數(shù)據(jù)的元分析方法得到廣泛運用,形成了對實驗研究的有益補充。同時,研究者不斷地改進元分析方法(Caspers,Zilles,Beierle,Rottschy,& Eickhoff,2013;Costafreda,2012),拓展其研究思路,使之成為認知神經(jīng)科學(xué)的重要研究手段之一(Fox et al.,2014)。

不可否認的是,當(dāng)前基于坐標的元分析方法也存在一些不足。首先,要警惕發(fā)表偏倚(publication bias)的影響(Jennings&Horn,2012)。發(fā)表偏倚指的是報告陽性結(jié)果的實驗比報告陰性結(jié)果的實驗更加有可能被發(fā)表出來。正是由于發(fā)表偏倚的存在,神經(jīng)成像研究中假陽性結(jié)果比假陰性結(jié)果更突出。元分析使用已發(fā)表文獻的數(shù)據(jù)作為輸入數(shù)據(jù),因此其結(jié)果可能仍然受到發(fā)表偏倚的影響。其次,目前基于坐標的元分析只利用了神經(jīng)成像結(jié)果中少量的激活峰值點數(shù)據(jù),損失了大量原始數(shù)據(jù)中的有用信息,結(jié)果可能會有所偏頗。再次,功能神經(jīng)成像研究中,通常采用認知減法的邏輯,結(jié)果中的激活(activation)是實驗條件與靜息狀態(tài)或控制條件進行比較所得到的相對結(jié)果。實際的研究中,研究同一心理過程的不同fMRI實驗可能采用了不同的控制條件。如果已有的研究數(shù)量較少,且采用諸多不同的控制條件,則會給元分析結(jié)果帶來額外變異;但如果研究數(shù)量較多,可以將不同控制條件作為因素,考察不同控制條件對激活結(jié)果的影響。此外,目前的元分析手段主要依靠研究者手動地整理數(shù)據(jù),耗時耗力。以Brainmap數(shù)據(jù)庫為例,為保證每個研究的編碼完整性,Brainmap依靠人工手動地整理數(shù)據(jù),這樣導(dǎo)致數(shù)據(jù)庫的文獻數(shù)量有限,且難以保持數(shù)據(jù)庫的及時更新。

作為一種對大量神經(jīng)成像數(shù)據(jù)進行分析的方法,神經(jīng)成像數(shù)據(jù)的元分析不斷地發(fā)展,表現(xiàn)出一些新的趨勢,這些趨勢可能進一步推進對神經(jīng)成像數(shù)據(jù)的分析和挖掘。第一,元回歸(meta-regression)模型的出現(xiàn)。目前的元分析方法雖然支持減法分析,但是這種方法一次只能比較兩種條件,能夠分析的變量數(shù)目受到限制。在常規(guī)元分析技術(shù)中,元回歸的方法被廣泛應(yīng)用于尋找調(diào)節(jié)變量以及控制無關(guān)變量上。隨著研究的深入,使用復(fù)雜的元回歸模型區(qū)分各個可能變量變得十分必要。比如,在研究慢性精神分裂癥患者和首發(fā)精神分裂癥患者腦結(jié)構(gòu)損傷的差異時,一個常見的潛在混淆變量是慢性和首發(fā)患者的年齡差異。如果采用元回歸模型將年齡變量作為協(xié)變量,就可以區(qū)分疾病類型和年齡兩者的差異。當(dāng)前腦成像數(shù)據(jù)的元分析中,元回歸模型并沒有被廣泛應(yīng)用。其中一個原因是當(dāng)前版本的元分析軟件GingerALE不支持元回歸。但實際上Behrens,Fox,Laird和Smith(2013)已經(jīng)開始應(yīng)用元回歸方法研究大樣本神經(jīng)成像數(shù)據(jù)。在這個有趣的研究中,Behrens等(2013)使用回歸模型分析了從1985到2008年發(fā)表文章中的7342個功能成像對比結(jié)果。回歸模型包含了研究者感興趣的變量——期刊影響因子,并控制了潛在的混淆變量——發(fā)表年份。結(jié)果發(fā)現(xiàn),文獻中報告腦區(qū)激活的位置與文獻所發(fā)表期刊的影響因子有顯著相關(guān)。也就是說,如果一篇文章報告了某些腦區(qū)的激活,如面孔梭狀回、情緒及獎賞相關(guān)腦區(qū),則該文章更有可能發(fā)表在影響因子較高的雜志上。

第二,使用大量數(shù)據(jù)部分解決心理-腦交互映射、逆向推理的問題(Yarkoni,Poldrack,Nichols,van Essen,&Wager,2011)。從某種程度上講,結(jié)合大量的神經(jīng)成像數(shù)據(jù),元分析方法可以部分解決神經(jīng)成像研究中逆向推理的問題(Poldrack,2006),即根據(jù)激活的腦區(qū)來推斷被試的心理過程。例如,腹內(nèi)側(cè)前額葉(vmPFC)在自我參照加工中激活,但觀察到vmPFC的激活不一定意味著被試進行了自我參照加工,因為vmPFC在其他任務(wù)如道德判斷、情緒調(diào)節(jié)等任務(wù)中也有激活(Hu&Jiang,2014)。要推斷vmPFC與自我參照加工的特異對應(yīng)關(guān)系,不僅需要知道自我參照加工激活了vmPFC,還需要排除vmPFC在其他非自我任務(wù)中激活的可能性(Wager et al.,2009)。僅依靠單個神經(jīng)成像研究,難以保證逆向推理的可靠性。綜合大量神經(jīng)成像的研究結(jié)果,元分析可以從統(tǒng)計上分析,在當(dāng)前數(shù)據(jù)庫的全部數(shù)據(jù)中,vmPFC激活時被試有多大可能在進行自我參照的加工(Yarkoni et al.,2011)。根據(jù)對大量神經(jīng)成像結(jié)果的元分析,研究者可以進而在理論上探討關(guān)于某個腦區(qū)的整合功能。例如,Carter和Huettel(2013)利用元分析的結(jié)果,提出了關(guān)于顳頂聯(lián)合區(qū)(temporal-parietal junction,TPJ)的功能分區(qū)。

第三,自動化。自動化的趨勢主要是為解決手動整理文獻信息這一局限。傳統(tǒng)的一個解決方法是在發(fā)表文獻時采用統(tǒng)一標準來報告研究結(jié)果(包括激活峰值點坐標)(Poldrack et al.,2008)。但更加有效的方法是使用人工智能自動識別文獻中的語義標簽,如自然語言處理和文本挖掘的方法。這樣可以更快更準地進行文獻搜索,甚至最終能夠進行自動的大規(guī)模元分析。目前已經(jīng)有研究嘗試建立這樣的在線數(shù)據(jù)庫和工具包,如Neurosynth.org(Yarkoni et al.,2011)。這種方法可能會在今后的研究得到更多的應(yīng)用(Poldrack,2011)。

第四,基于圖像的元分析(Image-based metaanalysis)而非基于坐標點的元分析,即基于神經(jīng)成像結(jié)果的全腦統(tǒng)計參數(shù)圖進行元分析。當(dāng)前絕大部分針對神經(jīng)成像研究的元分析都使用離散的激活峰值點而不是全腦統(tǒng)計參數(shù)圖。從統(tǒng)計分析來看,基于圖像的分析無疑比基于坐標點的分析更優(yōu)。因為前者包括了整個數(shù)據(jù)中的全部效應(yīng)量,可以進行統(tǒng)計檢驗力的計算,同時讓研究者主觀選擇的偏誤減到最小(Salimi-Khorshidi,Smith,Keltner,Wager,&Nichols,2009;Wager et al.,2007)。使用基于坐標的元分析和基于圖像的元分析兩種方法對共情結(jié)果進行分析表明,兩種方法均能得到比較一致的結(jié)果,但基于圖像的元分析方法可以得到更加詳細的信息(Lamm,Decety,&Singer,2011)。但是,要進行大規(guī)模基于圖像的元分析,還存在著兩個主要的障礙：技術(shù)方面,需要有存儲量足夠大、搜索能力足夠強的數(shù)據(jù)庫來存儲圖像數(shù)據(jù),以便完整存儲圖像數(shù)據(jù)并能夠在復(fù)雜的數(shù)據(jù)中進行靈活的搜索;現(xiàn)實層面,要說服研究者們共享原始圖像數(shù)據(jù),讓研究者相信分享數(shù)據(jù)的利益大于損失(Visscher&Weissman,2011;Yarkoni et al.,2010)。這兩個問題已經(jīng)開始得到初步的解決：技術(shù)的進步已經(jīng)讓存儲大量數(shù)據(jù)成為可能;而原始數(shù)據(jù)的共享,正是目前神經(jīng)成像元分析領(lǐng)域的另一個大趨勢：開放數(shù)據(jù)。

在認知神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域,開源模式已經(jīng)是一種為研究者所接受和遵循的模式,從數(shù)據(jù)到分析軟件(主要的數(shù)據(jù)分析軟件均是開源)均免費開放。這種開源模式不僅可以促進數(shù)據(jù)的共享,還有助于研究者對數(shù)據(jù)進行中央化的管理、分析和使用,從而推動研究更快地發(fā)展(Poldrack&Gorgolewski,2014)。例如,1000大腦功能連接計劃(1000 Functional Connectomes Project)就非常有力地推動了各種新的研究方法的探索與使用(http://fcon_1000.projects.nitrc.org/)。伴隨著人工智能的發(fā)展,對文本的自動挖掘和可視化,結(jié)合新的元分析數(shù)據(jù)標準以及基于圖像數(shù)據(jù)的元分析,開放數(shù)據(jù)使得研究者可以更加便利地獲得、整合和利用來自全球各個實驗室的數(shù)據(jù)。這種開源模式將大大降低科研的成本,減少違背科研倫理規(guī)范的行為,正是基礎(chǔ)研究所力圖達到的目標。從長期的角度來講,利用開放的平臺來存儲、管理和提取數(shù)據(jù)作為下一代工具,將為認知神經(jīng)科學(xué)家進行研究帶來一場革命。這種開放式的平臺已經(jīng)開始在研究中嶄露頭腳,得到研究者的廣泛認可,除了進行元分析的Brainmap數(shù)據(jù)庫外,還有利用文本挖掘進行自動在線元分析的Neurosynth(https://www.neurosynth.org)、基于皮質(zhì)表面分析的數(shù)據(jù)庫SumsDB(http://sumsdb.wustl.edu/),以及共享神經(jīng)成像統(tǒng)計結(jié)果圖的平臺NeuroVault(http://neurovault.org/),共享統(tǒng)計圖一方面保留了更加豐富的信息,同時也減輕了研究者共享數(shù)據(jù)的負擔(dān)。還有更多的開放平臺正在開發(fā)之中,這些平臺將成為大數(shù)據(jù)時代神經(jīng)成像研究的關(guān)鍵。

致謝：感謝審稿專家對本文提出的寶貴意見;感謝北京師范大學(xué)孔祥禎和清華大學(xué)袁杰、王非等在本文寫作中提供的幫助。

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