白細(xì)胞介素-4基因多態(tài)性與糖尿病的相關(guān)研究進(jìn)展*

丁云飛孫曙光劉肖梅

白細(xì)胞介素-4基因多態(tài)性與糖尿病的相關(guān)研究進(jìn)展*

丁云飛①孫曙光①劉肖梅①

糖尿病是慢性高血糖為特征的代謝性疾病。隨著人民生活水平的提高、人口老化，發(fā)病率呈逐漸升高的流行趨勢。糖尿病發(fā)病機(jī)制到目前仍不十分明確，糖尿病發(fā)病機(jī)制是現(xiàn)在的熱點話題。白細(xì)胞介素-4（IL-4）（10 kb）位于染色體5q31.1上，有4個多態(tài)性的等位基因，它們具有很強(qiáng)的連鎖不平衡。本文就白細(xì)胞介素-4（IL-4）基因多態(tài)性與1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥的相關(guān)性進(jìn)展展開論述。

白細(xì)胞介素-4（IL-4）； 基因多態(tài)性； 糖尿病

基因多態(tài)性（polymorphism）是指在一個生物群體中，同時和經(jīng)常存在兩種或多種不連續(xù)的變異型或基因型或等位基因，亦稱遺傳多態(tài)性或基因多態(tài)性。從本質(zhì)上來講，多態(tài)性的產(chǎn)生在于基因水平上的變異，一般發(fā)生在基因序列中不編碼蛋白的區(qū)域和沒有重要調(diào)節(jié)功能的區(qū)域。白細(xì)胞介素-4基因（10kb）位于染色體5q31.1上，有4個多態(tài)性的等位基因，它們具有很強(qiáng)的連鎖不平衡，白細(xì)胞介素-4主要是由活化的T 細(xì)胞、單核細(xì)胞分泌，肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞也可合成分泌，生物學(xué)效應(yīng)是通過與其受體結(jié)合來介導(dǎo)的[1]。糖尿病時長期存在的高血糖，如果得不到有效治療，會導(dǎo)致各種組織，特別是眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損害、功能障礙。糖尿病是一組以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，他已經(jīng)成為繼腫瘤、心血管病變之后第三大嚴(yán)重威脅人類健康的慢性疾病。有學(xué)者預(yù)計到2025年，全球?qū)⒂?億糖尿病患者[2]，屆時中國將會有4000萬的糖尿病患者[3]。按照WHO糖尿病專家委員會提出的病因?qū)W分類標(biāo)準(zhǔn)，糖尿病分為：1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病、其他特殊類型糖尿病。在臨床上以2型糖尿病和1型糖尿病為多，其中1型糖尿病是由于機(jī)體不能產(chǎn)生足夠的胰島素而引起的，這種形式之前通常被稱為“胰島素依賴型糖尿?。↖DDM）”或“青少年糖尿病”，而2型糖尿病在起初是由于胰島素抵抗，而后伴有胰島素分泌不足，此種形式之前被稱為“非胰島素依賴型糖尿?。∟IDDM）”或“成人型糖尿病”。隨著人民生活水平的提高，糖尿病的發(fā)病率有升高趨勢，這也是糖尿病為什么在在大部分民眾中通常被稱為“富貴病”的原因之一，因而人們越來越關(guān)注糖尿病的治療和預(yù)防，許多問題都亟待解決。作為從事糖尿病治療工作的醫(yī)療工作者，迫切希望查明糖尿病的發(fā)病機(jī)制，從而找到更加有效、合理的治療方案。其實糖尿病本身不可怕，但是糖尿病并發(fā)癥就是有高致殘率，甚至可危及生命，由此給家庭和社會帶來的經(jīng)濟(jì)壓力是巨大的。糖尿病并發(fā)癥的病理原因?qū)嶋H都是使靶器官的血管發(fā)生粥樣硬化病變，其中腎、眼、足是以微小血管病變?yōu)橹?，腦、心臟病變則是以中血管為主，但其病理基礎(chǔ)都是動脈粥樣硬化。而導(dǎo)致動脈硬化的直接原因不在于血糖的高低，而在于血脂的多少，尤其是高密度脂蛋白（HDL）的多少和氧化的低密度脂蛋白（Ox-LDL）狀況。在臨床上糖尿病并發(fā)癥較為明確的有糖尿病大血管病變、糖尿病微血管病變、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、糖尿病足。糖尿病微血管病變包括糖尿病腎病和糖尿病性視網(wǎng)膜病變等。其中并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)病變又包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、周圍神經(jīng)病變、自主神經(jīng)病變。

糖尿病在病理生理上是由免疫介導(dǎo)而發(fā)生的，生物活性因子在糖尿病患者體內(nèi)的表達(dá)是起著至關(guān)重要，并且研究已經(jīng)證實在糖尿病發(fā)生發(fā)展的過程中，病程不同個生物活性因子的表達(dá)也不同，所以細(xì)胞因子和細(xì)胞因子載體在糖尿病及其并發(fā)癥中的重要性是很多學(xué)術(shù)研究的主題[4]，而本文主要關(guān)注細(xì)胞因子白細(xì)胞色素-4。白細(xì)胞介素-4與糖尿病的關(guān)系已被熟知，那么白細(xì)胞介素-4的基因多態(tài)性與糖尿病之間存在怎么樣的關(guān)系呢？這一問題引起了越來越多的學(xué)者的關(guān)注。

1 白細(xì)胞介素-4（IL-4）基因多態(tài)性和所有類型糖尿病

糖尿病是免疫介導(dǎo)的疾病，細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-4在糖尿病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。白細(xì)胞介素-4的產(chǎn)生是嚴(yán)格受基因轉(zhuǎn)錄水平的限制[5]。白細(xì)胞介素-4基因啟動子區(qū)域存在的一些單核苷酸多態(tài)性（SNPs）能夠影響啟動子的活性、調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素-4基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)[6]，目前已經(jīng)研究清楚并且報道的單核苷酸多態(tài)性包括-590（C/T），-285（C/T）[8]， -81（A/G），-34（C/T）[7-9]。在文獻(xiàn)[10]報道中白細(xì)胞介素-4基因啟動子區(qū)域中位于-590位的基因多態(tài)性的啟動子具有增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄活性的功能，可以理解為白細(xì)胞介素-4處于-590位的多態(tài)性基因可以影響白細(xì)胞介素-4的分泌。那么白細(xì)胞介素-4的基因多態(tài)性與糖尿病存在怎樣的關(guān)系將在本文給予關(guān)注。

2 白細(xì)胞介素-4基因多態(tài)性與1型糖尿病

1型糖尿病是T細(xì)胞介導(dǎo)的器官特異性自身免疫性疾病，CD4+T 淋巴細(xì)胞至少包括Th1和Th2細(xì)胞亞群，Th1型細(xì)胞以表達(dá) IFN-γ、IL-2、IL-12為主，Th2型細(xì)胞以分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10為主。1型糖尿病大鼠的血清中Th1型細(xì)胞因子IFN-γ水平有所升高，與此同時Th2型細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-4的水平顯著低，且與病情進(jìn)展有關(guān)。IFN-γ/IL-4升高，引起Th1和Th2細(xì)胞失衡，Th1/Th2細(xì)胞亞群的分化失衡及其分泌的細(xì)胞因子的紊亂導(dǎo)致了胰島 β 細(xì)胞的破壞，胰島β 細(xì)胞損害后即發(fā)生糖尿病[11]。在一篇有關(guān)T細(xì)胞因子基因多態(tài)性和犬糖尿病關(guān)系的研究文獻(xiàn)中，筆者發(fā)現(xiàn)IL-4的不同基因多態(tài)性在犬類糖尿病的發(fā)病機(jī)制中存在著截然相反的關(guān)系，其中一部分IL-4的基因多態(tài)性可以導(dǎo)致犬類患糖尿病，而另外一部分IL-4的基因多態(tài)性卻有著保護(hù)犬類機(jī)體免受糖尿病的危害的作用[12]。既然有研究報道稱犬類糖尿病的患病機(jī)制被認(rèn)為和人類1型糖尿病很相似，那么有關(guān)針對1型糖尿病患者的研究中白細(xì)胞介素-4的基因多態(tài)性與1型糖尿病的發(fā)病機(jī)制是否也存在截然相反的結(jié)論呢？

在人類1型糖尿病患病機(jī)制與IL-4基因多態(tài)性的相互關(guān)系的研究中，并沒有發(fā)現(xiàn)直接證據(jù)證明IL-4的基因多態(tài)性可以導(dǎo)致1型糖尿病或者增加1型糖尿病的患病風(fēng)險。相反，部分研究甚至表明IL-4基因多態(tài)性和1型糖尿病無關(guān)[13-16]。相關(guān)研究主要涉及到IL-4基因的-590（C/T）和-524（C/T）位點的多態(tài)性，涉及國內(nèi)不同人群。然而并不能說IL-4基因多態(tài)性和1型糖尿病毫無關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn)IL-4的兩個單核苷酸多態(tài)性（rs2243250和rs2070874）與移植后新發(fā)糖尿病的形成存在顯著性關(guān)系[17]。 還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)IL-4的監(jiān)管途徑（IL-4，IL-4R，IL-13）中的一些單核苷酸多態(tài)性可以誘發(fā)1型糖尿病[18]。此外，白細(xì)胞介素-4基因可以和其他基因相互作用從而導(dǎo)致1型糖尿病或者增加1型糖尿病的患病風(fēng)險。比如，IL-4基因變異的啟動子與白細(xì)胞介素-13基因變異的編碼的特殊結(jié)合可以導(dǎo)致1型糖尿病、IL-4的基因多態(tài)性和與其來源于同一染色體上的OCTN基因多態(tài)性卻可以相互作用從而增加1型糖尿病的患病風(fēng)險[19-20]。

雖然IL-4的基因多態(tài)性和1型糖尿病不存在直接的因果關(guān)系，但是不能否認(rèn)IL-4的基因多態(tài)性和1型糖尿病是存在一定聯(lián)系的。然而不難發(fā)現(xiàn)針對IL-4和1型糖尿病的關(guān)系的研究中，不同學(xué)者給出了截然相反的結(jié)論。借用英國作者Lisa等[16]給出的相關(guān)說明來解釋這一問題，分析不同學(xué)者給出了截然相反的結(jié)論原因如下：（1）存在等位基因異質(zhì)性；（2）不同的人群即使是相同疾病也存在一定的差異；（3）基因或環(huán)境因素的作用導(dǎo)致的差異性；（4）統(tǒng)計的結(jié)果有誤；（5）樣本量不足夠大，導(dǎo)致結(jié)果不可靠。

3 白細(xì)胞介素-4基因多態(tài)性與2型糖尿病

目前有關(guān)IL-4的基因多態(tài)性和2型糖尿病的關(guān)系的研究雖然較少，但它們的相互關(guān)系卻同樣十分復(fù)雜。一方面，IL-4基因多態(tài)性可以保護(hù)機(jī)體以避免患2型糖尿病。國外學(xué)者Afaf Alsaid發(fā)現(xiàn)IL-4基因的-590（C/C）基因型在2型糖尿病的發(fā)病中起到保護(hù)機(jī)體的作用[21]。另一方面，IL-4的基因多態(tài)性被認(rèn)為是2型糖尿病的易感因素或者說兩者具有相互關(guān)聯(lián)。目前的研究發(fā)現(xiàn)IL-4的基因突變、IL-4的高表達(dá)基因型（-589，-34）以及白細(xì)胞介素-4基因的-590（C/T）基因型均被認(rèn)為是2型糖尿病的易感因素[21-22]。通過以上兩個方面，可以肯定IL-4基因多態(tài)性與2型糖尿病之間必然存在某種相互關(guān)聯(lián)，但不同基因型可能起著截然相反的作用，易感因素或者起到保護(hù)作用。但具體到哪種基因型起到怎樣的作用仍需進(jìn)行深入的研究。研究清楚不同基因型對2型糖尿病的不同作用將對2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制探究起到非常重要的作用。當(dāng)然，也有研究發(fā)現(xiàn)IL-4基因的部分基因型與2型糖尿病也可能不存在任何關(guān)系[23]，需要關(guān)注IL-4基因的此部分的基因型。2型糖尿病患病人群占糖尿病患者的絕對多數(shù)，針對2型糖尿病的研究顯得尤為重要。

4 白細(xì)胞介素-4基因多態(tài)性和糖尿病并發(fā)癥

糖尿病并發(fā)癥包括糖尿病大血管病變、糖尿病微血管病變、糖尿病神經(jīng)系統(tǒng)病變、糖尿病足等。糖尿病微血管病變包括糖尿病腎病和糖尿病性視網(wǎng)膜病變。糖尿病神經(jīng)系統(tǒng)病變包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、周圍神經(jīng)病變、自主神經(jīng)病變。從文獻(xiàn)調(diào)研來看，有關(guān)IL-4的基因多態(tài)性和糖尿病并發(fā)癥相互關(guān)系的研究報道不多。目前僅涉及到IL-4的基因多態(tài)性與糖尿病腎病及周圍神經(jīng)病變的相互關(guān)系研究。

4.1 白細(xì)胞介素-4的基因多態(tài)性與糖尿病腎病 在IL-4的基因多態(tài)性與糖尿病腎病研究中，有研究結(jié)果顯示在糖尿病腎病組與健康對照組中，在C/C，T/C，T/T基因型和白細(xì)胞介素-4的-590區(qū)域的C和T等位基因之間有顯著性差異，Mohammad認(rèn)為功能基因IL-4的基因多態(tài)性在2型糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制中起到了至關(guān)重要的作用[24]。

4.2 白細(xì)胞介素-4的基因多態(tài)性與糖尿病周圍神經(jīng)病變 在1篇土耳其人群中IL-4基因多態(tài)性與糖尿病周圍神經(jīng)病變的文獻(xiàn)報道中，有研究發(fā)現(xiàn)IL-4的基因VNTR的多態(tài)性對糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生起到重要的作用[25]。

4.3 白細(xì)胞介素-4與糖尿病視網(wǎng)膜病變 目前尚無IL-4基因多態(tài)性與糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究，但有IL-4與糖尿病視網(wǎng)膜病變卻有相關(guān)研究。糖尿病視網(wǎng)膜病變已成為全世界范圍內(nèi)導(dǎo)致人類視力不可逆損害和致盲的最主要疾病之一。小膠質(zhì)細(xì)胞的活化是糖尿病視網(wǎng)膜病變時視網(wǎng)膜最早期的病理改變之一，并遠(yuǎn)早于視網(wǎng)膜神經(jīng)元損傷和視力損害的發(fā)生，在正常中眼球，分枝狀的小膠質(zhì)細(xì)胞分散在內(nèi)層視網(wǎng)膜；而在糖尿病視網(wǎng)膜病變時，小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量顯著增加，胞體肥大，并聚集在視網(wǎng)膜血管的周圍，小膠質(zhì)細(xì)胞的活化狀態(tài)貫穿于糖尿病視網(wǎng)膜病變的各個臨床時期。由Th2細(xì)胞分泌的抗炎癥細(xì)胞因子IL-4下調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞的活性是其主要的作用機(jī)制，經(jīng)IL-4刺激后的小膠質(zhì)細(xì)胞可降低視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡的數(shù)量，表現(xiàn)為保護(hù)作用，且IL-4還可以上調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞的抗原提呈功能和明顯上調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞MHC-II分子的表達(dá)水平，也表現(xiàn)為對小膠質(zhì)細(xì)胞保護(hù)的作用。另外，在IL-4的作用下，小膠質(zhì)細(xì)胞分泌胰島素樣生長因子（IGF-I）增加，IGF-I具有對視網(wǎng)膜神經(jīng)起保護(hù)作用?；谝陨系难芯?，IL-4的基因多態(tài)性與糖尿病視網(wǎng)膜病變是否有一定的關(guān)系需要進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)。

糖尿病作為在內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)中的高發(fā)病，且近年發(fā)病率持續(xù)增高，患者生活質(zhì)量降低，已越來越受到眾多學(xué)者的重視，糖尿病已經(jīng)成為現(xiàn)目前的一個研究熱點。在糖尿病研究領(lǐng)域，炎癥因子參與其發(fā)病機(jī)制也受到了極高的重視，但I(xiàn)L-4在糖尿病的研究上相關(guān)報道不多，IL-4作為一種糖尿病的保護(hù)因子值得大家進(jìn)一步探索研究。

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Research Related to Interleukin-4 Gene Polymorphism and Diabetes/

DING Y un-fei， SUN Shu-guang，LIU Xiao-mei.//Medical Innovation of China，2015，12（12）：150-153

Diabetes is characterized by chronic hyperglycemia metabolic diseases. with the improvement of people's living standards， the aging population， the incidence rate was gradually rising trend. Diabetes pathogenesis is still not very clear so far， and pathogenesis of diabetes is now a hot topic. Interleukin-4 （IL-4） （10kb） located on chromosome 5q31.1， there are four polymorphic alleles. which has a strong linkage disequilibrium. In this paper， the correlation progress （IL-4） gene polymorphisms of interleukin-4 with type 1 diabetes， type 2 diabetes， diabetes complications start on.

Interleukin -4 ； Gene polymorphism； Diabetes

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.12.047

2014-12-19） （本文編輯：蔡元元）

國家自然科學(xué)基金（81260153）；云南省應(yīng)用基礎(chǔ)研究項目（2011FZ162）

①云南省第四人民醫(yī)院 云南 大理 671000

孫曙光

First-author’s address：The Fourth People’s Hospital of Yunnan Province， Dali 671000，China