Chemerin與糖尿病大血管病變的相關性分析*

王麗佳 程瑞迎 柳潔

近年來，隨著人們生活與飲食結構改變，肥胖、 糖尿病等威脅人類健康的非傳染疾病越來越多。2010年發表在新英格蘭醫學雜志的數據表明，中國糖尿病患病率為9.7%。2013年美國醫學會雜志（JAMA）發表中國2型糖尿病的調查，應用WHO1999年糖尿病診斷標準，同時以糖化血紅蛋白（HbAlc）≥6.5%作為糖尿病診斷標準，中國成人糖尿病患者數量估計超過1億，糖尿病患病率已升至11.6%，新檢測到的糖尿病發病率估計為8.1%，80%~90%的2型糖尿病的患者為超重或肥胖[1-2]。第九屆“北大糖尿病論壇”賈偉平教授說到，我國超重人口的患病率為31%，肥胖為12%，而腹型肥胖達27%。腹型肥胖（內臟型肥胖）是糖尿病發病的獨立危險因素，為非腹型肥胖的2.24倍。肥胖，尤其腹型肥胖狀態下脂肪細胞分泌的脂肪細胞因子可通過多種途徑影響糖脂代謝。糖尿病大血管病變是糖尿病致死、致殘的主要原因之一。趨化素Chemerin是近年來新發現的脂肪細胞因子，現就Chemerin與糖尿病大血管病變的關系做一綜述。

1 糖尿病大血管病變

糖尿病的患病率顯著增加，其中胰島素抵抗及分泌不足是2型糖尿病發病的主要原因。胰島素抵抗（IR）不僅是2型糖尿病的發病基礎，更是貫穿多種代謝相關疾病的主線和紐帶。慢性高血糖可導致眼、腎、神經以及心、腦血管等多種組織器官損害，引起功能不全或衰竭，糖尿病血管并發癥已經被認為是糖尿病患者致死和致殘的主要原因。

糖尿病大血管病變是指主動脈、冠狀動脈、腦基底動脈及周圍動脈的粥樣硬化，病理表現為大中血管動脈粥樣硬化，動脈壁中層鈣化，內膜纖維增生，致使管腔狹窄，其本質上是動脈粥樣硬化性閉塞[3]。2013年8月，第十二次全國內分泌學術會議中提到在2型糖尿病患者人群中，約3/4的患者合并有高血糖、肥胖、血脂異常、高血壓、高尿酸血癥等多種心血管危險因素，這些危險因素集簇可直接促進動脈粥樣硬化及心血管疾病的發生、發展，是造成糖尿病患者死亡的主要原因。除此之外，年齡、性別、吸煙、病毒感染等也影響動脈硬化的進程。

2 Chemerin的概況

2.1 Chemerin的簡介 脂肪細胞因子Chemerin是一種由脂肪細胞分泌的具有趨化作用的膜結合蛋白。Chemerin受體發現先于Chemerin，Chemerin受體被稱為趨化因子受體1（CMKLR1），在人類又被稱為Chem R23。Chemerin又叫做他扎羅汀誘導基因2（TIG2）和視黃酸受體反應蛋白2。

研究發現血小板是Chemerin豐富的細胞來源。當機體在炎癥、損傷和出血時，激活血小板脫顆粒釋放顆粒中存儲的prochemerin（Chemerin的前體形式，具有較弱的生物活性），經過因炎癥激活的多種裂解酶裂解活化后釋放出Chemerin進而發揮其生物學作用。Chemerin在許多組織都有表達，但不同組織分布和表達量存在差異。Chemerin在白色脂肪組織（尤其是內臟脂肪組織）和肝中表達水平最高，在肺和棕色脂肪組織中度表達，在心臟、卵巢和腎中低度表達。CMKLR1廣泛分布于肺、肝、脾、淋巴結、腦垂體、胎盤、卵巢及關節液等，因此Chemerin可能參與多種疾病的發生、發展。

2.2 Chemerin的生物學特性

2.2.1 Chemerin與炎癥反應 Chemerin具有抗炎和促炎的雙重效應。研究發現在炎癥或組織損傷部位Chemerin呈現高表達狀態，因而可能參與脂肪組織的炎性反應。Chemerin R高表達于未成熟的樹突狀細胞及巨噬細胞等抗原呈遞細胞中，Chemerin通過與其受體Chem R23結合，促進專職抗原提呈細胞（樹突狀細胞和巨噬細胞）募集并向炎癥部位遷移，參與組織免疫和炎癥應答[4]。Chemerin在自然殺傷（NK）細胞和淋巴細胞也有表達。多項研究也提示在炎癥或組織損傷部位Chemerin-ChemerinR系統有趨化抗原呈遞細胞和NK細胞等的聚集的作用[7]。Chemerin還可以通過誘導在炎癥中發揮重要作用的細胞粘附因子表達，增強炎癥反應[5]。

Berg等[6]發現Chemerin可通過刺激抗原提呈細胞進一步刺激促炎癥因子IL-1β，IL-6，IL-8，TNF-ɑ的釋放，Chemerin及其受體通過多種信號途徑調節上述炎癥因子的表達，引發級聯炎癥反應。一些研究發現Chemerin有抗炎的特性，離體小鼠有一段抗炎15肽，可抑制周圍的炎癥反應。Luangsay等[7]也在動物實驗中發現Chemerin具有強的抗炎特性，其能減少急性肺損傷小鼠炎癥部位嗜中性粒細胞浸潤及促炎細胞因子的釋放。在敲除鼠Chem R23后，Chemerin的作用減弱，嗜中性粒細胞在炎癥部位的浸潤增加而顯示出促炎的特性。

Yoshimura等[8]推測可能是由于參與Chemerin產生的各種酶的酶切位點不同而產生不同生物學效應的Chemerin。中性粒細胞分泌的絲氨酸蛋白酶，肥大細胞類糜蛋白酶和血管緊張素轉換酶產生促炎的Chemerin，而巨噬細胞分泌的半胱氨酸蛋白酶裂解產生的Chemerin具有抗炎作用。

2.2.2 Chemerin與免疫反應 Chemerin廣泛分布于人類的表皮細胞，為人類提供很好的保護屏障，維持機體內環境穩態，是重要的免疫炎癥因子。在宿主防御方面，Chemerin不僅是廣譜的抗微生物蛋白同時還能趨化其與巨噬細胞、天然殺傷細胞和樹突狀細胞向炎癥部位聚集，而樹突狀細胞和巨噬細胞是專職抗原遞呈細胞參與機體的始動免疫應答，故認為Chemerin在固有免疫與適應性免疫之間起橋梁作用[9]。

許多研究發現Chemerin在銀屑病的早期皮損、風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡腎臟及皮膚損害、克羅恩病和潰瘍性結腸炎等多種自身免疫疾病及炎性損害中高表達。Chemerin可能通過趨化、募集未成熟免疫細胞，促進免疫細胞成熟，上調單核細胞表達粘附分子等方面廣泛參與機體的免疫反應。

2.2.3 Chemerin與糖脂代謝 Chemerin高表達于白色脂肪組織中，而脂肪組織又是Chemerin重要的靶器官。Chemerin表達增加可促進脂肪細胞分解、成熟，增強脂肪細胞對胰島素的敏感性，在胰島素抵抗中起到重要作用。

Chemerin和CMKLR1通過自分泌/旁分泌機制促進前脂肪細胞分化為成熟脂肪細胞[10]。敲除Chemerin或其受體基因則可降低鼠胚胎成纖維細胞3T3-L1[11]（3T3-L1細胞常被用來作為研究體外誘導刺激導致的脂肪細胞分化的細胞模型，因為這種細胞具備著自發分化為成熟脂肪細胞的能力）分化。在脂肪細胞分化[12]，Chemerin還可以上調胰島素受體-1的磷酸化水平，刺激胰島素分泌，增加葡萄糖的攝取和利用，促進脂肪細胞形成；同時在脂肪細胞成熟階段，又可以促進成熟脂肪細胞的脂肪分解[13]，此外Chemerin還可影響脂聯素、瘦素、脂肪酸合成酶、葡萄糖轉運蛋白-4（GLUT-4）和內脂素等其他的脂肪細胞因子的基因的表達[14]，協同促進脂肪細胞分解，導致血漿中游離脂肪酸（FFA）增加，大量的FFA 是胰島素抵抗的突出特點。而增高的FFA又可通過多種途徑增加Chemerin的表達。

Kiymet等[15]報道3T3-L1細胞培育和Chemerin蛋白重組可促進胰島素刺激葡萄糖吸收利用和增強胰島素信號。Chemerin可刺激P38 絲裂原蛋白激酶（P38MAKP）、核因子-κB（NF-κB）和細胞外信號調節激酶1/2（ERK1/2）的活化，致使胰島素及其受體信號轉導通路障礙，葡萄糖的攝取和利用減少，使胰島素刺激葡萄糖轉運水平降低，產生胰島素抵抗[16]。Chemerin 還可通過多種途徑導致骨骼肌發生IR。Sell等[17]以外源性的Chemerin處理培養的骨骼肌細胞發現，Chemerin 通過上調胰島素受體底物-1（IRS-1）絲氨酸磷酸化水平（IRS-1絲氨酸位點是多種激酶發揮作用的靶點，與下調胰島素作用相關），降低下游信號分子的活性，使胰島素刺激下的葡萄糖攝取減低，從而降低骨骼肌細胞對胰島素的敏感性。

2.2.4 Chemerin與血壓 炎癥與內皮功能障礙等有密切聯系，可促使動脈血管硬化，參與高血壓發生發展，而血清Chemerin與炎癥反應密切相關，Chemerin可能通過炎癥反應在高血壓發病過程中起重要作用。Lobato等[18]發現Chemerin 和Chem R23結合后可能通過促進MAPK通道磷酸化，誘導鈣離子從細胞內釋放，血管平滑肌收縮，進而使血壓升高。研究發現Prochemerin與半胱氨酸蛋白酶抑制劑、抗菌肽和激肽原在結構上相關，而激肽原的蛋白水解產物是緩激肽，屬于血管活性肽。而且Chemerin在腎臟有一定表達，腎臟在血壓調節方面有著不可忽視的作用。因此，Chemerin可能通過多種途徑參與血壓的調節。但Chemerin對高血壓的機制尚不清楚。

2.2.5 Chemerin與動脈粥樣硬化（AS）全身和局部血管炎癥免疫反應在動脈粥樣硬化進程中起重要作用。Parlee等[19]研究發現Chemerin可趨化巨噬細胞和樹突狀淋巴細胞跨過血管內皮向炎癥部位聚集，使巨噬細胞攝取膽固醇增加，促進巨噬細胞向泡沫細胞轉變，同時釋放TNF-ɑ、IL-6等多種炎性遞質，后者通過正反饋機制進一步擴大炎癥反應。除此之外，Chemerin還可促進巨噬細胞粘附至內皮細胞，誘導細胞間黏附分子-1（ICAM-1）的表達，抑制血管細胞粘附分子-1（VCAM-1）的表達，ICAM-1和VCAM-1在動脈中表達異常會促進炎性細胞浸潤，進一步加重血管內皮炎癥的發生發展，最終導致頸動脈硬化及斑塊的形成。Yilmaz等[20]也發現ICAM-1和VCAM-1水平的增高，會使白細胞黏附于血管內皮細胞，進而釋放多種炎性介質，導致下游級聯反應的出現。Chemerin還可能通過激活金屬蛋白酶2（MMP-2）和金屬蛋白酶9（MMP-9），活化血管生成和細胞存活的關鍵通路—PI3K/Akt和MAPKs途徑，介導血管的生成[21]，參與粥樣硬化的進程。體外實驗證實，Chemerin可能通過促進細胞內的鈣離子與鈣調蛋白結合影響動脈硬化的進程，因鈣離子-鈣調蛋白復合物可激活內皮型一氧化氮合酶（eNOS）促進NO的產生，NO是強有力的擴張血管物質，導致氧化應激的加劇[22]。

Chemerin可能通過作用于免疫細胞、血管內皮細胞等，參與炎癥反應、免疫應答和氧化應激等過程，參與動脈粥樣硬化過程。

3 Chemerin與糖尿病大血管病變

多項研究表明，Chemerin與糖尿病心血管疾病的發生密切相關。Spiroglou等[23]發現Chemerin蛋白在人的冠狀動脈旁及冠狀動脈病變部位脂肪組織高表達，且Chemerin在脂肪組織中的表達水平與冠狀動脈動脈粥樣硬化的嚴重程度呈正相關。

Chemerin可能通過下述途徑參與糖尿病大血管病變的發生、發展：（1）參與胰島素抵抗的發生發展，使機體長期處于高血糖狀態，高血糖致自由基產生增多、氧化應激增強及內皮細胞功能紊亂等，均加重糖尿病血管損害的發生；（2）通過促進脂肪細胞分化，影響脂質代謝，參與免疫炎癥反應，進而參與糖尿病大血管病變的進程；（3）通過調節血壓，進而促進糖尿病大血管病變的發生、發展；（4）Chemerin可通過作用于血管內皮使其功能紊亂進而誘發動脈粥樣硬化。

研究表明Chemerin在肥胖、脂肪細胞分化及成熟、脂質代謝、糖尿病、心血管疾病、血壓調節、銀屑病、克羅恩病、腫瘤和關節炎等中均扮演重要角色。但其具體作用機制目前尚不清楚，Chemerin在對于心臟血管病變及相關疾病中的生物學作用及有待進一步深入研究。

[1] Weigert J，Neumeier M，Wanninger J，et al.Systemic chemerin is related to inflammation rather than obesity in type 2 diabetes [J].Clin Endocrinol Oxf，2010，72（3）：342-348.

[2] Yu Xu， Limin Wang， Jiang He， et al.Prevalence and control of diabetes in Chinese adults[J].JAMA，2013，310（9）：948-959.

[3]向盈，魏軍平.糖尿病大血管病變的相關實驗室檢查的研究進展[J].世界中西醫結合雜志，2013，8（10）：1076-1080.

[4] Brian A，Mateusz K.Chemerin regulation and role in host defense[J].Am J Clin Exp Immunol，2014，3（1）：1-19.

[5] Hart R，Greaves D R.Chemerin contributes to inflammation by promoting macrophage adhesion to VCAM-1 and fibronectin through clustering of VLA-4 and VLA-5[J].J Immunol， 2010，185（6）：3728-3739.

[6] Berg V，Sveinbjornsson B，Bendiksen S，et al.Human articular chondrocytes express Cheme R23 and chemerin；Chem R23 promotes inflammatory signaling upon binding the ligand chemerin（21-157）[J].Arthritis Res Ther，2010，12（6）：R228.

[7] Luangsay S， Wittamer V， Bondue B， et al.Mouse ChemR23 is expressed in dendritic cell subsets and macrophages， and mediates an anti-inflammatory activity of chemerin in a lung disease model [J].J Immunol， 2009， 183（8）：6489-6499.

[8] Yoshimura T， Oppenheim J J.Chemerin reveals its chimeric nature[J].J Exp Med， 2008， 205（10）：2187-2190.

[9] Wittamer V， Bondue B， Guillabert A， et al.Neutrophil-mediated maturation of chemerin：a link between innate and adaptive immunity[J].J Immunol， 2005，175（1）：487-493.

[10] Xiao-Yan Du， Lawrence L.K.Leung， Proteolytic regulatory mechanism of chemerin bioactivity[J].Acta Biochim Biophys Sin，2009，41（12） ：973 979.

[11] Joost H G，Schurmann A.Subcellular fractionation of adipocytes and 3T3-L1 cells [J].Methods Mol Biol，2001，155（9）：77-82.

[12] Vemochet C， Davis K E， Scherer P E， et al.Mechanisms regulating repression of haptoglobin production by peroxisome proliferatoractivated receptor-gamma ligands in adipocytes[J].Endocrinology，2010， 151（2）：586-594.

[13] Roh S G，Song S H，Choi K C，et al.Chemerin-a new adipokine that modulates adipogenesis via its own receptor[J].Biochem Biophys Res Commun，2007，362（4）：1013-1018.

[14]靳欣.Chemerin與腦梗死和動脈粥樣硬化的關系及其對HUVEC功能影響的初步探討[D].長沙：中南大學，2012.

[15] Kiymet B， Kristy B， Janine M，et al.Chemerin is a novel adipokine associated with obesity and metabolic syndrome[J].Endocrinology，2007，148（10）：4687-4694.

[16] Goralski K B，Maccarthy T C，Hanniman E A，et al.chemerin，a novel adipokine that regulates adipoogenesis and adipocyte metabolism[J].Biol Chem，2007，282（38）：28 175-28 188.

[17] Sell H， Laurencikiene J， Taube A，et al.Chemerin is a novel adipocyte-derived factor inducing insulin resistance in primary human skeletal muscle cells[J].Diabetes，2009，58（12）：2731-2340.

[18] Lobato N S， Neves K B， Filgueira F P， et al.The adipokine chemerin augments vascular reactivity to contractile stimuli via activation of the MEK-ERK1/2 pathway[J].Life Sciences， 2012， 91（13-14）：600-606.

[19] Parlee S D，Ernst M C，Muruganandan S，et al.Serum chemerin levels vary with time of day and are modified by obesity and tumor necrosis factor[J].Endocrinology，2010，151（15）：2590-2620.

[20] Yilmaz U，Zaybek U，Kahraman O T，et al.Investigation of ICAM-1 and beta3 integrin gene variations in patients with brain tumors[J].Asian Pac J Cancer Prev，2013，14（10）：5929-5934.

[21] Kaur J，Adya R，Tan B K，et al.Identification of chemerin receptor （Chem R23） in human endothelial cells：chemerin-induced endothelial angiogenesis[J].Biochem Biophys Res Commun，2010，391（4）：1762-1768.

[22] Shen W，Tian C，Chen H，et al.Oxidative stress mediates chemerin-induced autophagy in endothelial cells[J].Free Radic Biol Med，2013，27（55）：73-82.

[23] Spiroglou S G， Kostopoulos C G， Varakis J N， et al.Adipokines in periaortic and epicardial adipose tissue：differential expression and relation to atherosclerosis [J].J Atheroscler Thromb， 2010， 17 （2）：115-130.