小兒少見腦轉(zhuǎn)移瘤*

黃冠又 巫玉娟 曹楚南 甘鴻川

1 概述

顱腦是晚期惡性腫瘤較為常見的轉(zhuǎn)移部位，隨著惡性腫瘤患者病情進(jìn)展，臨床上成人惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為20%～40%[1]，發(fā)生于小兒的腦轉(zhuǎn)移瘤極為少見，文獻(xiàn)[2]報(bào)道發(fā)病率僅1%～10%。腦轉(zhuǎn)移瘤中，常見的原發(fā)病灶有肺癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤、消化道惡性腫瘤等。小兒腦轉(zhuǎn)移瘤總體發(fā)生率低于成人，兩者在診斷、組織學(xué)類型、生物學(xué)行為和治療預(yù)后上有所區(qū)別，不能將小兒腦腫瘤視為成人腦腫瘤的“縮影”[3]。小兒腦轉(zhuǎn)移瘤臨床表現(xiàn)與成人相似，主要表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高、精神癥狀、癲癇發(fā)作、肢體及語言功能障礙等。很多患者在行影像學(xué)檢查前大多已表現(xiàn)出典型的臨床癥狀，這對(duì)診斷小兒腦轉(zhuǎn)移瘤具有重要意義。小兒除了常見的白血病、淋巴瘤、尤文肉瘤等腦轉(zhuǎn)移瘤外，還有其他一些罕見腦轉(zhuǎn)移瘤，如惡性生殖細(xì)胞瘤、黑色素瘤、腎惡性桿狀細(xì)胞瘤等。隨著神經(jīng)影像學(xué)和腦轉(zhuǎn)移瘤綜合治療的發(fā)展，這些少見腫瘤的確診率和治療效果上有了長(zhǎng)足進(jìn)步，而相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道確不多見，現(xiàn)將小兒少見腦轉(zhuǎn)移瘤的診治情況綜述如下。

2 幾種少見的小兒腦轉(zhuǎn)移瘤

2.1 惡性生殖細(xì)胞瘤 生殖細(xì)胞腫瘤（germ cell tumors，GCTs）在20歲以下小兒惡性腫瘤中約占3%～5%，小兒惡性生殖細(xì)胞瘤發(fā)病率較低，年發(fā)病率約為2.4/100萬[4]。小兒生殖細(xì)胞瘤約70%發(fā)生在性腺外，多好發(fā)于卵巢、睪丸、骶尾骨、后腹膜、胸腔縱隔、椎管內(nèi)和腦的松果體區(qū)等中線部位，不同發(fā)病部位有著不同的臨床表現(xiàn)，常因捫及腫塊產(chǎn)生壓迫癥狀就診。約15%～30%患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，肺部是常見的轉(zhuǎn)移部位，其次是淋巴結(jié)、肝臟和骨。

惡性生殖細(xì)胞瘤有較為特殊的生化標(biāo)記，可作為輔助診斷及術(shù)后隨訪的指標(biāo)，其中甲胎蛋白（AFP）水平是惡性生殖細(xì)胞瘤重要的生化指標(biāo)，當(dāng)手術(shù)切除GCTs后復(fù)查AFP通常會(huì)明顯降低，若腫瘤再次復(fù)發(fā)時(shí)，AFP值常會(huì)顯著升高。另外，絨毛膜促性腺激素（β-hCG）也是診斷小兒惡性生殖細(xì)胞瘤常用生物學(xué)標(biāo)志，常規(guī)檢測(cè)AFP和β-hCG有助于診斷和療效評(píng)估。

小兒惡性生殖細(xì)胞瘤的治療方法主要以手術(shù)切除為主，同時(shí)術(shù)后輔以放療或化療的綜合治療。采用化療聯(lián)合手術(shù)切除腫瘤的治療方案可使患兒的生存率提高到60%～80%[5]。應(yīng)用經(jīng)典的小兒惡性生殖細(xì)胞瘤化療方案：順鉑+依托泊苷+博來霉素（PEB）可獲得較好療效[6]。雖然腫瘤對(duì)放療敏感，但放療后的遠(yuǎn)期并發(fā)癥較多，影響患者生存質(zhì)量，應(yīng)盡量避免放療在惡性生殖細(xì)胞瘤的應(yīng)用，殘留病灶通過化療也可獲得較好療效[7]。

關(guān)于小兒惡性生殖細(xì)胞瘤的腦轉(zhuǎn)移報(bào)道較少，美國圣祖德小兒研究中心（St Jude）回顧過去40年研究顯示206例小兒惡性生殖細(xì)胞瘤中16例（7.8%）出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。16例中2例在早期確診為腫瘤腦轉(zhuǎn)移，12例是在病情進(jìn)展或惡化后最終確診，另2例是在進(jìn)行尸體解剖后確診的。16例患兒中14例伴隨出現(xiàn)腫瘤肺轉(zhuǎn)移。研究人員認(rèn)為隨著現(xiàn)代診療手段的進(jìn)步，手術(shù)及放化療技術(shù)的提高，小兒GCTs腦轉(zhuǎn)移的治療效果顯著，生存率正逐步提高[8]。Kebudi等[9]對(duì)1100例小兒惡性生殖細(xì)胞瘤進(jìn)行研究，結(jié)果顯示13歲以上的患兒有16例出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，其中2例是原發(fā)性顱內(nèi)絨毛膜癌和內(nèi)胚竇瘤，這兩種疾病十分罕見，惡性度極高，治療及預(yù)后均較差，這2例患兒最終分別死于腦疝晚期及術(shù)后并發(fā)癥。

惡性生殖細(xì)胞瘤病理類型，確診時(shí)間的早晚及有無轉(zhuǎn)移與預(yù)后相關(guān)，患兒年齡越小，生存率越高。發(fā)生于性腺的惡性生殖細(xì)胞瘤未發(fā)生轉(zhuǎn)移，并且早期手術(shù)治療，輔以化療后生存率多在60%以上，預(yù)后相對(duì)較好。發(fā)生性腺外的惡性生殖細(xì)胞瘤出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移后患兒預(yù)后通常較差，Spunt等[8]指出小兒性腺外的生殖細(xì)胞瘤有較高的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，預(yù)后相對(duì)較差，多數(shù)患兒臨床表現(xiàn)為顱高壓征象，如頭痛、惡心、嘔吐、癲癇發(fā)作等，患兒雖經(jīng)積極綜合治療，包括手術(shù)及術(shù)后放化療等，但多數(shù)患者最終仍死于疾病進(jìn)展期和術(shù)后并發(fā)癥，僅少數(shù)人得以存活。

2.2 惡性黑色素瘤 中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性惡性黑色素瘤比較罕見，多見于成人，白種人相對(duì)好發(fā)，惡性度高，轉(zhuǎn)移發(fā)生早，高度惡性者可侵犯顱骨及脊髓組織，死亡率高，發(fā)病原因尚不明確，可能與基因變異、遺傳、環(huán)境等因素有關(guān)。

小兒腦內(nèi)原發(fā)性惡性黑色素瘤較為少見，僅占所有小兒惡性腫瘤的1%。臨床表現(xiàn)通常無特異性，可表現(xiàn)為顱高壓癥狀及神經(jīng)系統(tǒng)損害定位癥狀，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生腫瘤內(nèi)腦實(shí)質(zhì)或蛛網(wǎng)膜下腔出血，繼而出現(xiàn)嚴(yán)重意識(shí)障礙，甚至腦疝。影像學(xué)表現(xiàn)多樣，通常頭顱CT可見類圓形結(jié)節(jié)狀高密度占位影，瘤周可見不同程度水腫帶，增強(qiáng)后可表現(xiàn)為環(huán)形強(qiáng)化或不同程度均勻強(qiáng)化，MRI表現(xiàn)多樣，根據(jù)黑色素含量多少，MRI可分4種類型：黑色素型、非黑色素型、混合型及出血型，有別于其他腫瘤典型的影像學(xué)改變，診斷及鑒別診斷較為困難，容易誤診為海綿狀血管瘤、腦膜瘤及膠質(zhì)瘤等顱內(nèi)其他腫瘤[10]。除了常規(guī)的CT和MRI檢查外，腦血管造影也可發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)黑色素瘤豐富腫瘤血循環(huán)和染色表現(xiàn)，也具有較高診斷價(jià)值。

成人黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移多為原發(fā)性，生存期在4個(gè)月～13年不等[10]。文獻(xiàn)[11]報(bào)道約20%～30%的患者會(huì)出現(xiàn)病情進(jìn)展甚至惡化，50%的黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者最終死亡。黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的患者同時(shí)伴發(fā)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的幾率高達(dá)40%～70%。當(dāng)出現(xiàn)顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶時(shí)，約80%的患者合并全身器質(zhì)性疾病。20%的成年患者會(huì)繼發(fā)腫瘤卒中引起顱內(nèi)出血。

小兒惡性黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率約8%～18%，其預(yù)后通常較差。Rodriguez等[12]回顧研究，44例黑色素瘤患兒中8例（18%）發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，其中5例原發(fā)病灶發(fā)生于肺部、淋巴結(jié)和胃腸道。8例患兒均接受激素治療和全腦放射治療，其中1例接受手術(shù)切除腫瘤，同時(shí)輔以全腦放射治療、化療及α-2a干擾素生物免疫治療，經(jīng)隨訪存活34個(gè)月，表明應(yīng)用α- 2a干擾素對(duì)于治療小兒惡性黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移有一定療效。5例患兒最終死于疾病進(jìn)展期或嚴(yán)重并發(fā)癥，中位生存期僅5個(gè)月，明顯低于成人中位生存期8～14個(gè)月。

小兒惡性黑色素瘤因其惡性程度高，生長(zhǎng)快，侵襲性強(qiáng)，應(yīng)采取綜合治療方案。對(duì)于單發(fā)顱內(nèi)結(jié)節(jié)性病灶可行手術(shù)切除，切除范圍根據(jù)病灶部位及與周圍結(jié)構(gòu)關(guān)系確定，不應(yīng)強(qiáng)求全切除。手術(shù)切除后應(yīng)輔助放射治療，尤其立體定向放療效果較好，對(duì)病灶周圍腦組織損傷小，局部轉(zhuǎn)移灶的控制率高，可改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。替莫唑胺及福莫司汀等化療藥物對(duì)惡性黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的治療有效率也較高，其代謝產(chǎn)物易透過血腦屏障，可降低轉(zhuǎn)移，提高惡性黑色素瘤臨床前期抗腫瘤活性。近來抗脈管藥物沙利度胺和替莫唑胺的聯(lián)合應(yīng)用也逐漸應(yīng)用于惡性黑色素腦轉(zhuǎn)移的治療，取得良好治療效果[13]。

2.3 腎惡性桿狀細(xì)胞瘤 腎惡性桿狀細(xì)胞瘤（malignant rhabdoid tumor of the kidney，MRTK）又名腎臟惡性橫紋肌樣瘤，是一種好發(fā)于嬰幼兒及學(xué)齡前兒童罕見的、高侵襲性、預(yù)后較差的惡性腫瘤，病死率超過80%，是所有小兒原發(fā)腎臟腫瘤中預(yù)后最差的一種，手術(shù)切除后腫瘤復(fù)發(fā)率高。患兒臨床表現(xiàn)主要為血尿、發(fā)熱和腹部腫塊，腫瘤多位于腎中心，多為單發(fā)，約70.6%的患兒血壓高于正常兒童，26%出現(xiàn)特發(fā)性高鈣低磷血癥[14]。MRTK常轉(zhuǎn)移至肺部、肝臟和腦內(nèi)。1歲以下的患兒極易出現(xiàn)腫瘤腦轉(zhuǎn)移，發(fā)生原因可能與22號(hào)染色體長(zhǎng)臂上HSNF5/INI-1腫瘤抑制基因的種系突變有關(guān)，但具體發(fā)病原因仍不詳，免疫組織化學(xué)檢測(cè)INI-1蛋白陰性有助于診斷[15]。

早期研究發(fā)現(xiàn)約10%～15%的MRTK患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，常同時(shí)性或異時(shí)性出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。MRTK可伴有后顱窩中線結(jié)構(gòu)處的原發(fā)性腫瘤，影像學(xué)和病理上與髓母細(xì)胞瘤相類似[14]。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤可出現(xiàn)在腎臟腫瘤發(fā)現(xiàn)前，也可出現(xiàn)在腎臟腫瘤發(fā)現(xiàn)數(shù)年后。MRTK和中樞神經(jīng)系統(tǒng)非典型畸胎瘤/橫紋肌樣腫瘤（AT/RT）均有染色體22q11.2上HSNF5/INI-1腫瘤抑制基因缺失或突變，因此這些腫瘤具有侵襲性的生長(zhǎng)方式，容易在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)播散。同時(shí)在組織學(xué)特性、臨床表現(xiàn)和生長(zhǎng)預(yù)后等方面具有相似性[15]。

北美國家腎母細(xì)胞瘤研究會(huì)（NWTS）曾報(bào)道142例MRTK患兒30例出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，患兒年齡在1～26個(gè)月，其中1歲以下患兒占86%，有10例最終病理診斷為腫瘤腦轉(zhuǎn)移，6例伴有原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（4例為原始神經(jīng)外胚層腫瘤，1例間變性星型細(xì)胞瘤，1例AT/RT）。

小兒MRTK腦轉(zhuǎn)移治療包括手術(shù)、化療和放療。放療和化療能在一定程度上改善患兒預(yù)后，但大部分患兒死亡率仍較高。Tomlinson等[16]認(rèn)為MRTK患兒腫瘤病理級(jí)別較高并且與中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤具有相似的組織學(xué)特征，這是MRTK患兒預(yù)后較差的原因。

2.4 腎透明細(xì)胞肉瘤 腎透明細(xì)胞肉瘤（clear cell sarcoma of the kidney， CCSK）是發(fā)生于小兒一種罕見的惡性腫瘤，幾乎不見于成人，多發(fā)生于7個(gè)月～6歲兒童，發(fā)病高峰年齡為2歲左右，其發(fā)病年齡越大，預(yù)后越差，發(fā)生率占小兒原發(fā)腎臟腫瘤的3%～6%，文獻(xiàn)[17]報(bào)道多為個(gè)案。雖采取積極的綜合治療，但該病仍具有高侵襲性和高復(fù)發(fā)率，預(yù)后較差。腫瘤可轉(zhuǎn)移至骨、淋巴結(jié)、肺部、肝臟和顱內(nèi)，而骨轉(zhuǎn)移最為好發(fā)，故該病又稱為兒童骨轉(zhuǎn)移性腎腫瘤，顱骨是最常見的骨轉(zhuǎn)移部位，其次是脊柱、骨盆和肋骨。

CCSK最常見的癥狀為腹部腫塊和肉眼血尿，臨床和影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，常被誤診為腎母細(xì)胞瘤和腎錯(cuò)構(gòu)瘤等，手術(shù)切除并行病理檢查時(shí)確診的唯一方法。CCSK需與腎母細(xì)胞瘤、MRTK和先天性中胚層腎瘤等兒童其他原發(fā)腫瘤相鑒別[18]。

CCSK治療應(yīng)采取外科手術(shù)、放療和化療的綜合治療。關(guān)于小兒CCSK腦轉(zhuǎn)移的有關(guān)報(bào)道較少。Radulescu等[19]報(bào)道8例CCSK患兒經(jīng)3年綜合治療后，2例出現(xiàn)肺部及骨轉(zhuǎn)移，但未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，中位復(fù)發(fā)時(shí)間約24.5月，所有患者治療方案均為手術(shù)切除腫瘤，輔以ICE化療方案（異環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊苷），部分患者接受放療，4例接受自體干細(xì)胞移植的大劑量化學(xué)治療（Au HCR）。6例復(fù)發(fā)的CCSK腦轉(zhuǎn)移患者經(jīng)綜合治療后隨訪30個(gè)月仍存活，研究人員認(rèn)為手術(shù)、ICE化療及放療對(duì)于CCSK腦轉(zhuǎn)移的治療具有較好療效[19]。

2.5 肝母細(xì)胞瘤 小兒肝臟惡性腫瘤發(fā)病率較低，其中肝母細(xì)胞瘤（hepatoblastoma， HB）多見于嬰幼兒，以年齡1～2個(gè)月發(fā)病最多見。常合并Beckwith-Wiedemann綜合征、家族性腺瘤性息肉病綜合征、Li-Fraumeni綜合征以及18-三體綜合征。患兒臨床表現(xiàn)為右上腹膨隆、體重降低、食欲減退，偶有惡心、嘔吐及腹痛，少數(shù)可見黃疸，血清學(xué)檢查可見血小板計(jì)數(shù)增高，紅細(xì)胞數(shù)減少，血清AFP升高。

小兒HB最常見的轉(zhuǎn)移灶是肺部，極少轉(zhuǎn)移至骨和顱內(nèi)。文獻(xiàn)[20]報(bào)道僅7例HB出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，2例初始診斷明確為HB腦轉(zhuǎn)移，5例經(jīng)治療6～32個(gè)月后最終確診，7例患兒均伴有肺轉(zhuǎn)移。

HB的治療應(yīng)在確保肝臟功能的前提下，達(dá)到治愈或延長(zhǎng)生存期的目的，對(duì)于切除困難的病灶，可行姑息性大部切除，最后輔以術(shù)后放療或化療，可提高生存期，術(shù)后化療對(duì)于鞏固療效，提高患兒生存率具有重要意義。國內(nèi)報(bào)道1例小兒HB，出現(xiàn)肺、縱隔及骨髓多處轉(zhuǎn)移，于術(shù)后行自體外周血干細(xì)胞移植術(shù)后部分緩解，3個(gè)月后患兒出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，最終呼吸、心跳驟停死亡[21]。還有1例患兒，腫瘤切除后行7次化療，治療結(jié)束時(shí)AFP正常，但未對(duì)患兒定期隨訪和監(jiān)測(cè)AFP，停用化療藥后發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，最終死亡[22]。

綜上所述，小兒的一些少見腦轉(zhuǎn)移瘤惡性程度較高，預(yù)后差，多見于國外報(bào)道，國內(nèi)關(guān)于小兒腦轉(zhuǎn)移瘤的報(bào)道較少，這些少見腫瘤的發(fā)病原因可能與基因突變有關(guān)，有必要從分子遺傳學(xué)和基因組學(xué)角度上進(jìn)行深入研究了解其發(fā)病機(jī)制。無論是何種腦轉(zhuǎn)移瘤，腫瘤的完整切除是患兒獲得長(zhǎng)期生存的必要條件，術(shù)后的放療、化療甚至生物免疫治療對(duì)于減少腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)有重要作用，對(duì)于小兒腦轉(zhuǎn)移瘤而言，術(shù)后的綜合治療方案的選擇仍需進(jìn)一步研究和改善，進(jìn)而提高患者的預(yù)后生存率。

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