細(xì)胞因子與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究*

魏妍妍 劉丹丹 朱金華 萬紅嬌

近年來，患中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central nervous system，CNS）疾病的人數(shù)逐年增加，患者不能完成正常的工作和生活，給家庭和社會造成了相當(dāng)大的影響。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和相關(guān)學(xué)科的飛速發(fā)展，對CNS疾病的相關(guān)研究也越來越多，許多研究顯示，感染及免疫系統(tǒng)功能異?？赡茉贑NS疾病的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，某些CNS疾病與免疫細(xì)胞活化因子的關(guān)系也變得較為明確。

1 細(xì)胞因子概述

細(xì)胞因子（cytokines，CKS）是機(jī)體的免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、B細(xì)胞）和非免疫細(xì)胞（如神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞）合成和分泌的，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長分化、調(diào)節(jié)免疫功能和參與炎癥發(fā)生等作用的一類小分子多肽的統(tǒng)稱。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子有白細(xì)胞介素（IL），干擾素（IFN）、集落刺激因子（CSF）、腫瘤壞死因子（TNF）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）、趨化因子（CF）、生長因子（GF）等[1]。細(xì)胞因子與CNS炎癥反應(yīng)的發(fā)生和神經(jīng)元的損傷、修復(fù)都密切相關(guān)，調(diào)控著免疫系統(tǒng)，異常情況下也會導(dǎo)致病理損傷[2]。近年來發(fā)病率較高，且嚴(yán)重危害著人類健康的CNS疾病——阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease， AD）、帕金森病（Parkinson’s disease， PD）、精神分裂癥、抑郁癥、癲癇等的發(fā)生發(fā)展均與細(xì)胞因子有著密切聯(lián)系。

2 細(xì)胞因子與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究

2.1 細(xì)胞因子與阿爾茨海默?。ˋD） AD是老年期癡呆中最常見的一種CNS退行性疾病，臨床上起病隱秘，逐漸加重，表現(xiàn)為日常生活能力進(jìn)行性減退，記憶力和認(rèn)知功能持續(xù)惡化，并伴有各種行為障礙和精神癥狀[3-4]。其病理改變有神經(jīng)元外的淀粉樣蛋白（Aβ）聚集形成老年斑（senile plaques， SP），神經(jīng)元內(nèi)tau蛋白異常聚集形成神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles， NFTs）及大量神經(jīng)元丟失[5]，但病因尚不明確。近年研究表明，在SP周圍，出現(xiàn)了明顯的神經(jīng)退行性病變和膠質(zhì)細(xì)胞的活化，提示AD患者腦內(nèi)有炎癥反應(yīng)的發(fā)生[6]。AD患者腦內(nèi)存在較多的炎癥因子，明顯增多且研究較多的主要有TNF-α、IL-1、IL-6等[7]。

在正常人體的CNS中，只有神經(jīng)元可以產(chǎn)生低水平的TNF-α，但在AD患者的CNS中，Aβ可刺激膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α，反過來TNF-α也可促使Aβ的沉積，由此可見，TNF-α在AD的發(fā)病過程中起著重要作用[8]。Aβ激活星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞可以產(chǎn)生一些細(xì)胞因子（如IL-1、IL-6等），在生理?xiàng)l件下，它們可以促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元的增殖和分化，還可以誘導(dǎo)彼此的產(chǎn)生，它們復(fù)雜的相互作用關(guān)系和過度的表達(dá)對神經(jīng)元具有損傷作用，同時(shí)又可以反過來刺激膠質(zhì)細(xì)胞的增生，進(jìn)一步加劇神經(jīng)元的退行性病理反應(yīng)[9-10]。另外，IL-18是一種由星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和室管膜細(xì)胞等的神經(jīng)元產(chǎn)生的新發(fā)現(xiàn)的致炎細(xì)胞因子。在AD患者中，IL-18激酶參與了tau蛋白的磷酸化，Aβ斑塊也能夠誘導(dǎo)IL-18的合成[11]。此外，還有IFN-γ、TGF -β1、骨橋蛋白（OPN）、IL-8、IL-12以及一些抗炎細(xì)胞因子（如IL-4、IL-10）等，這些細(xì)胞因子都與AD的發(fā)生發(fā)展有著一定的關(guān)系。

2.2 細(xì)胞因子與帕金森?。≒D） PD是一種中老年運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，發(fā)病率僅次于AD[11]。其主要的臨床特征有靜止性震顫、姿勢步態(tài)障礙、運(yùn)動(dòng)遲緩和肌強(qiáng)直等，以黑質(zhì)多巴胺能及其他含色素的神經(jīng)元大量丟失或變性和殘留的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性包涵體——路易小體，為其病理特點(diǎn)[7]。

在PD患者體內(nèi)，分泌增多的細(xì)胞因子有TNF-α、IL-1β和IFN-γ等，它們相互作用，促使黑質(zhì)紋狀體區(qū)內(nèi)的多巴胺神經(jīng)元變性壞死[12]。其中，TNF-α是具有潛在毒性的、對多巴胺神經(jīng)元最重要的細(xì)胞因子[13]。IL-1β主要通過作用于磷脂酶A2，促使花生四烯酸的釋放，進(jìn)而使自由基和NO產(chǎn)量增加，這些自由基可以擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，而NO則可以破壞酶的功能和結(jié)構(gòu)蛋白的完整性，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[14-15]。IL-1通過增強(qiáng)興奮性氨基酸的毒性，來導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[16]。血漿中的IL-6，在CNS中主要由膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元產(chǎn)生，可以協(xié)同并調(diào)節(jié)IL-1，促使T淋巴細(xì)胞的分化、增殖和產(chǎn)生抗體等[17]；TNF-α和IL-1β都可以表達(dá)IL-6，主要是通過促進(jìn)外周的單核細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等來完成的[18-19]。IL-17，是一種新發(fā)現(xiàn)的、具有強(qiáng)大促炎作用的細(xì)胞因子，主要是由新型效應(yīng)Th17細(xì)胞分泌。致敏的Th17細(xì)胞能夠使α-突觸核蛋白大量釋放并反作用于致敏的Th17細(xì)胞，促進(jìn)IL-17的釋放，進(jìn)而加速了黑質(zhì)區(qū)DA能神經(jīng)元的損傷和丟失[20-21]。另外，C反應(yīng)蛋白（CRP）、上皮生長因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長因子-α（TGF-α）、趨化因子等細(xì)胞因子的改變也可能與PD的發(fā)病機(jī)制有一定的關(guān)系。

2.3 細(xì)胞因子與精神分裂癥 精神分裂癥是常見的重性精神疾病，多見于青壯年，發(fā)病機(jī)制不明，患者可能會出現(xiàn)神志恍惚、精神錯(cuò)亂及認(rèn)知能力減退等[22-24]。臨床研究表明[23]，患者體內(nèi)存在有系統(tǒng)激活的現(xiàn)象，血液和大腦都會出現(xiàn)炎性反應(yīng)，對細(xì)胞造成相應(yīng)的損傷，與精神分裂癥可能有關(guān)的細(xì)胞因子主要有IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α等。有研究表明，以上因子在精神分裂癥患者的血清或者血漿里都有明顯增高[25-26]。

IL-1β主要介導(dǎo)著IL-1的活性，是由活化的單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，能夠激活多種炎癥、免疫細(xì)胞，還可以誘發(fā)產(chǎn)生IL-2、IL-6和IL-8等炎性因子，進(jìn)而加重炎癥反應(yīng)[27]。IL-2是精神分裂癥免疫學(xué)研究中最關(guān)鍵的細(xì)胞因子之一[27]。有研究顯示，精神分裂癥的患者存在IL-2功能的亢進(jìn)，引起免疫調(diào)節(jié)增強(qiáng)，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞反應(yīng)[28-31]。血漿IL-6水平增高常見于自身免疫疾病，它參與的自身免疫，作用于中樞神經(jīng)細(xì)胞，導(dǎo)致大腦功能紊亂；外周循環(huán)中的IL-6也可進(jìn)入CNS，從而產(chǎn)生相應(yīng)的中樞效應(yīng)[27，32]。正常的機(jī)體，表達(dá)的IL-6濃度低，對CNS有營養(yǎng)和保護(hù)作用；而高濃度時(shí)，則會造成神經(jīng)損傷[32]。

IL-10是潛在的精神分裂癥易感因子，并有升高的狀態(tài)，也是一種強(qiáng)免疫抑制因子，具有多向的生物學(xué)活性，它不僅能夠介導(dǎo)Th1和Th2這兩類細(xì)胞間的相互調(diào)節(jié)，而且可以改變機(jī)體的免疫應(yīng)答，同時(shí)也可以抑制一些一細(xì)胞因子和免疫反應(yīng)的進(jìn)一步發(fā)生[33-34]。

2.4 細(xì)胞因子與抑郁癥 抑郁癥是一種發(fā)病率較高的精神疾病，長期存在會導(dǎo)致自殺率上升[35]，已引起社會的廣泛重視。抑郁癥患者體內(nèi)的細(xì)胞因子，如IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α、IFN-γ等明顯升高，可能是由于抑郁情緒產(chǎn)生的心理性和慢性應(yīng)激源，促使抑郁癥患者處于一種免疫應(yīng)激的狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致這些因子水平的升高[36]。在正常機(jī)體內(nèi)，細(xì)胞因子IL-1、IL-6和TNF-α均能營養(yǎng)神經(jīng)和促進(jìn)神經(jīng)生長，但過長和過度的時(shí)間激活，不僅可以減少神經(jīng)的營養(yǎng)，而且還可以減慢神經(jīng)的生長，增強(qiáng)氧化應(yīng)激的反應(yīng)，從而影響神經(jīng)元的認(rèn)知功能及相互作用，最終引起抑郁[37-38]。

在抑郁癥患者體內(nèi)明顯升高的細(xì)胞因子還有IL-4、IL-8、IL-10、IFN-α、C反應(yīng)蛋白等。由于抑郁癥的病因復(fù)雜，在其發(fā)病過程中，細(xì)胞因子是否起主要作用，還需要進(jìn)一步的研究[39]。

2.5 細(xì)胞因子與癲癇 癲癇是以大腦神經(jīng)元的異常放電所引起的短暫的中樞神經(jīng)功能失常為特征的慢性腦部疾病，其特點(diǎn)為突然發(fā)生，反復(fù)發(fā)作[40]。研究表明，癲癇的發(fā)生發(fā)展可能與一些細(xì)胞因子有關(guān)，如TNF-α、IL-6、IL-1、IL-17等。

TNF-α可以使內(nèi)皮細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞分泌IL-1、IL-6等細(xì)胞因子，IL-1是CNS中調(diào)節(jié)興奮性的遞質(zhì)，它可以調(diào)節(jié)海馬組織釋放谷氨酸，也可以通過間接性的抑制海馬神經(jīng)元中氨基丁酸（GABA）受體來增加CNS的興奮性[41]，進(jìn)而誘導(dǎo)癲癇的發(fā)作。增加谷氨酸的含量、降低GABA的含量，可以使IL-6分泌的增加，也會誘發(fā)癲癇的發(fā)作。促炎性因子IL-17可以激活膠質(zhì)細(xì)胞并誘導(dǎo)其產(chǎn)生IL-1β、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子，而IL-6又可以反過來使IL-17的表達(dá)增強(qiáng)，從而加劇了炎癥反應(yīng)。

目前研究顯示，癲癇的顯著特征是炎癥反應(yīng)，所產(chǎn)生的炎癥細(xì)胞因子可以通過不同的路徑發(fā)揮它們的致癇作用，同時(shí)癲癇的發(fā)作又可以誘發(fā)一些炎癥反應(yīng)。但是，對于不同的癲癇類型，它們的炎癥細(xì)胞因子的來源是否相同，其炎癥路徑是否相同，目前還不得而知。

3 展望

綜上所述，細(xì)胞因子的異常與CNS疾病的發(fā)病存在著一定的關(guān)聯(lián)。雖然對于部分細(xì)胞因子與CNS疾病之間的關(guān)系還存在著很多不明確之處，但是越來越多的證據(jù)表明炎癥反應(yīng)起著一定的作用。盡管炎癥反應(yīng)在CNS疾病中的作用已經(jīng)得到了相關(guān)專家的認(rèn)可，但是關(guān)于其是如何導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡以及相應(yīng)的分子機(jī)制的，尚不明確，還需要進(jìn)一步的深入研究。相信隨著現(xiàn)代科技和醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展，以及相關(guān)研究的不斷深入，細(xì)胞因子在CNS疾病中的具體作用機(jī)制將會被進(jìn)一步揭示、闡明。

[1]江蓮，李梅，趙孝先，等.小兒SIRS/PCT水平的檢測及其與致炎因子、抑炎因子相關(guān)性的研究[D].石家莊：河北醫(yī)科大學(xué)，2006.

[2]戴學(xué)棟.ApoE/LDLR雙基因缺失小鼠炎癥相關(guān)基因的表達(dá)研究[D].山東：山東師范大學(xué)，2008.

[3]張雪梅，柯開富，方小霞，等.Aβ-（1-42）誘導(dǎo)阿爾茨海默病模型大鼠海馬內(nèi)細(xì)胞因子表達(dá)變化的研究[J].天津醫(yī)藥，2013，31（8）：789-792.

[4]劉景，龔其海，石京山.小膠質(zhì)細(xì)胞與阿爾茨海默病[J].遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，25（5）：447-451.

[5]楊同章，沈偉.阿爾茨海默病與炎癥[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2012，23（19）：109-111.

[6]Findeis Mark A. The role of amyloid beta peptide 42 in Alzheimer's disease[J].Pharmacology & Therapeutics，2007，116（2）：266-286.

[7]周曉艷，徐營營，謝兆宏，等.炎癥反應(yīng)與神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的研究進(jìn)展[J].中國老年學(xué)雜志，2012，32（5）：196-199.

[8]楊玲，韓繼明，高學(xué)軍，等.阿爾茨海默病患者白細(xì)胞介素和腫瘤壞死因子檢測及臨床意義[J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，31（12）：1153.

[9]蔡亞梅，沈躍玲，王曉明.小膠質(zhì)細(xì)胞在阿爾茨海默病中的免疫損傷和神經(jīng)保護(hù)作用[J].醫(yī)學(xué)綜述，2010，25（14）：2103-2105.

[10]楊紜鑌.白藜蘆醇對脂多糖誘導(dǎo)PC12細(xì)胞炎癥的保護(hù)作用的研究[D].昆明：昆明醫(yī)科大學(xué)，2013.

[11]張美蓉，孫芳玲，艾厚喜，等.帕金森病的炎癥及抗炎藥物的研究進(jìn)展[J].中國康復(fù)理論與實(shí)踐，2012，26（11）：1040-1043.

[12]蘇新輝，豆曉鋒，張亞飛，等.小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)退行性疾病發(fā)生發(fā)展中的雙重作用[J].解剖學(xué)研究，2013，12（3）：220-224.

[13]余能偉，劉潔，李曉佳，等.帕金森病患者TNF-α含量變化的臨床研究[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2009，6（3）：24-26.

[14]楊麗.黑質(zhì)小膠質(zhì)細(xì)胞激活誘導(dǎo)帕金森病的機(jī)制[J].中國老年學(xué)雜志，2012，32（17）：3853-3855.

[15]吳晶晶，陳彪.小膠質(zhì)細(xì)胞通過IL-1加重帕金森病進(jìn)展[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2010，30（10）：1102-1104.

[16]曲艷.血漿C反應(yīng)蛋白水平與帕金森病的相關(guān)性研究[D].大連：大連醫(yī)科大學(xué)，2012.

[17]Terreni L，De Simoni M G.Role of the brain in interleukin-6 modulation[J].Neuro immunomodulation，1998，5（3-4）：214-219.

[18]Gadient R A，Otten U H.Interleukin-6 （IL-6）-a molecule with both beneficial and destructivepotentials[J].Progress in Neurobiology，1997，52（5）：379-390.

[19]朱瑜齡，牛平，曹恒恩，等.帕金森病患者血清 IL-17水平測定及意義[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2011，28（12）：1118-1120.

[20]李輝.針灸輔助阿立哌唑?qū)穹至寻Y患者療效和細(xì)胞因子的影響[J].國際精神病學(xué)雜志，2013，25（1）：17-20.

[21]黃偉，秦麗穎，范悅斌.精神分裂癥發(fā)生相關(guān)免疫細(xì)胞因子的影響分析[J].河北醫(yī)藥，2013，35（5）：703-704.

[22]劉海波，李存保，陳大春，等.精神分裂癥的免疫學(xué)研究進(jìn)展[J].國際精神病學(xué)雜志，2012，26（2）：89-93.

[23]王立娟，劉忠，劉愛東.精神分裂癥患者血清IL-1β、IL-8和TNF-α水平測定及分析[J].山東醫(yī)藥，2010，32（51）：105-106.

[24]李樹義，馬志紅，董雪松，等.精神分裂癥和細(xì)胞因子關(guān)聯(lián)性的研究進(jìn)展[J].中國健康心理學(xué)雜志，2011，25（5）：637-638.

[25]楊虎權(quán)，陰永彬，何靜.78例首發(fā)精神分裂癥患者細(xì)胞因子的研究[J].四川精神衛(wèi)生，2010，23（4）：209-211.

[26]許明智.細(xì)胞因子在精神分裂癥發(fā)病過程中的作用[J].國外醫(yī)學(xué)：精神病學(xué)分冊，1997，25（4）：207-211.

[27]Zalcman S，Murray L，Dyck D G，et al.Interleukin-2 and -6 induce behavioral-activating effects in mice[J].Brain Research，1998， 811（1-2）：111-121.

[28]薛曉斌.利培酮和齊拉西酮對精神分裂癥患者糖脂代謝及血漿細(xì)胞因子的影響[D].蘇州：蘇州大學(xué)，2011.

[29]高媛，蔣妍.精神分裂癥患者細(xì)胞免疫功能異常的研究[J].臨床軍醫(yī)雜志，2013，16（1）：47-48，50.

[30]趙若蓮，王玉明，段勇.白細(xì)胞介素6與精神分裂癥的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2009，15（18）：2757-2759.

[31]閆全志，李存保.白介素-10基因多態(tài)性與精神分裂癥相關(guān)性研究進(jìn)展[J].內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志，2010，25（4）：437-439.

[32]趙燕，王剛，陳大方，等.首發(fā)未治精神分裂癥患者IL-6、IL-10和IL-12水平及影響因素[J].山東大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2014，22（4）：70-73.

[33]趙春輝，汪周兵，張曉鳳，等.抑郁癥患者血漿miR-155表達(dá)和致炎性細(xì)胞因子相關(guān)性分析[J].臨床檢驗(yàn)雜志，2013，31（3）：187-189.

[34]董繼承，張少麗，繆競誠.不同病期抑郁癥患者血清體液免疫指標(biāo)變化[J].精神醫(yī)學(xué)雜志，2011，24（2）：103-105.

[35]Koo Ja Wook，Duman Ronand S. IL-1beta is an essential mediator of the antine-urogenic and anhedonic effects of stress[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2008，105（2）：751-756.

[36]董繼承，王珣，繆競誠.抑郁癥與免疫功能的相關(guān)性[J].青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，47（1）：92-94.

[37]韋世革，李天資，李雪斌，等.高鋁暴露癲癇患者前炎癥因子水平變化的臨床觀察[J].右江醫(yī)學(xué)，2010，38（6）：662-664.

[38]Wang S，Cheng Q，Malik S，et al.Interleukin-1beta inhibits gamma-aminobutyric acid type A [GABA（A）]receptor current in cultured hippocampal neurons[J].The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2000，292（2）：497-504.

[39]Xiaoqin Z，Zhengli L，Changgen Z，et al.Changes in behavior and amino acid neuro- transmitters in the brain of rats with seizure induced by IL-1beta or IL-6[J]. Journal of Huazhong University of Science and Technology，2005，25（3），236-239.

[40]Ma Xiangyu，Reynolds Stephanie L，Baker Brandi J，et al.IL-17 enhancement of the IL-6 signaling cascade in astrocytes[J].Journal of Immun ology，2010，184（9）：4898-4906.

[41]賀教江.IL-17在大腦皮質(zhì)發(fā)育障礙癲癇發(fā)生中的作用研究[D].重慶：第三軍醫(yī)大學(xué)，2013.