STIM1在心血管疾病中的研究進展

梁霄 石蓓

STIM1在心血管疾病中的研究進展

梁霄①石蓓①

鈣離子在細胞生存進程中起著至關重要的作用，例如細胞內信號傳導，蛋白質折疊，酶的活化和程序性細胞死亡的啟動?；|交感分子1（STIM1）是細胞內質網膜上的跨膜蛋白，其作為細胞內質網的鈣離子傳感器，可與胞膜下的Orai1蛋白結合，參與細胞內外鈣濃度的調節。鈣離子失調已被證實與多種心血管疾病有關，本文通過對STIM1在與心血管相關疾病中的作用進行回顧。

鈣離子； 基質交感分子1； 庫操控的鈣流入通道

眾所周知，冠心病、高血壓等血管類疾病是危害人類健康、降低生活質量的罪魁禍首之一。其發病機制多樣、病理生理過程復雜，雖然目前從多個方面研究，但仍未能完全窺其究竟。目前，從離子通道著手研究心血管疾病已成為學界的熱點。鈣離子在細胞生存進程中起著至關重要的作用，例如細胞內信號傳導，蛋白質折疊，酶的活化和程序性細胞死亡的啟動。當細胞胞質處于低鈣狀態時，細胞為了調節這種情況，會從自身內質網中釋放出儲存的鈣離子，以便補充這種低鈣狀態。另外，打開細胞膜上的某些對應的鈣離子通道也是補充細胞胞質鈣離子水平的辦法之一。早在20世紀80年代，Putney等[1]在研究腮腺腺泡細胞時提出了一個獲得性Ca2+流入（Capacitative Ca2+entry）的假說，他提出耗竭細胞內鈣后會激活細胞膜上的一種鈣離子通道，從而補充細胞內鈣離子。后來這種假說被命名為庫操控的鈣流入（store-operated Ca2+entry SOCE）[2]。進入21世紀，隨著膜片鉗及基因技術的普及和應用，Roos等[3]應用RNA干擾技術在果蠅細胞中發現了2個重要的組成蛋白—基質相互作用分子1（Stromal interaction molecules 1）和Orai1（又稱CRACM1）。SOCE通過鈣離子釋放激活鈣（Ca2+release-activated Ca2+CRAC）通道來補充胞漿中鈣離子，而上訴兩種蛋白正是該通道的重要組成蛋白。其中STIM1是內質網中的鈣離子感受器，其可以感受內質網中鈣離子濃度的變化，激活并易位到內質網膜和細胞膜間隙中與Orai1結合[4]，鈣離子釋放激活鈣（Ca2+release-activated Ca2+CRAC）通道開放，從而形成SOCE。

1 STIM1簡介

STIM1基因位于人的11號染色體上（大約75 kDa），是一種主要位于內質網上的I型跨膜蛋白，其包括內質網膜內區域（22 kDa）、跨膜區和溶質區（51 kDa）。膜內區域中的EF-hand 結構域是內質網鈣濃度的感受器，其由EF-1（63-96氨基酸位點）和EF-2（97-128氨基酸位點）組成。SAM 結構域（131-200氨基酸位點）與EF-hand結構域相連[5-6]，溶質區由2～3個Coiled-coil結構域、ERM結構域、S/P結構域和Ploy-K 結構域組成，鈣離子綁定在EF-1區域，當鈣離子從EF-1處脫離時，EF-hand結構域發生寡聚化[6-8]，STIM1以斑點形式易位堆積到ER-PM 區域并與細胞膜下的四次跨膜分子Orai1相互作用從而調節SOC開放[9]，促使胞外鈣離子進入胞內，補充鈣庫鈣離子濃度。

2 STIM1與細胞增殖

血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells）是血管中最重要的細胞，VSMC的增殖是多種心血管疾病的潛在病理過程。近年來，冠心病的發生率逐年遞增，嚴重影響人類的健康，隨著冠脈介入手術治療的出現，無疑給冠心病患者帶來了福音。但是冠脈內支架植入術后再狹窄的病例也隨之增加。在狹窄的原因主要是新生血管內膜的增厚，而新生內膜增厚主要是因為VSMC增殖遷移所導致[10]。鈣離子是細胞內調控細胞過程的重要第二信使之一，抑制胞外鈣離子進入可抑制VSMC增殖。已有證據顯示，STIM1高表達與VSMC中，使用siRNA干擾技術沉默掉STIM1后，不僅可以減弱SOCE，同時可以抑制VSMC的增殖和遷移[11]。在大鼠頸動脈球囊損傷模型中，使用腺病毒轉染的大鼠STIM1 RNA干擾的球囊損傷模型，新生血管內膜明顯受到抑制，細胞增殖遷移數目明顯減少，細胞周期停留在G0/G1期，而再表達人的STIM1后，抑制現象消除[12]。最新研究表明，STIM1對于血小板生長因子（PDGF）誘導的氣道平滑肌細胞（ASMC）的增殖遷移也具有調控作用[13]。內皮細胞功能紊亂對心血管疾病的發生、發展及預后密切相關。STIM1和Orai1高表達于內皮細胞中，并參與內皮細胞的屏障作用、細胞活性、增殖和遷移、新生血管發生等多項生理病理活動。有研究表明，STIM1高表達于不同血管來源的內皮細胞中，并且STIM1對于人臍靜脈內皮細胞的增殖具有調控作用[14]。Shi等[15]發現敲除STIM1后可明顯抑制肝細胞生長因子（HGF）誘導的骨髓來源的內皮祖細胞（EPC）增殖。最近發現，STIM1可以和凝血酶受體相偶聯，通過刺激肌球蛋白輕鏈磷酸化，減少細胞與細胞粘附從而調控內皮功能障礙[16]。此外，已有研究表明，抑制鈣離子通道可以減輕肺損傷，這意味著抑制STIM1也許會成為治療肺損傷的新靶點[17]。而在1型糖尿病小鼠模型中發現，STIM1表達降低，而過表達STIM1后可修復糖尿病小鼠冠脈內皮功能[18]。

3 STIM1與血栓形成

血小板的激活和聚集是血管損傷后保護機體的重要生理過程，但是這項生理過程也成為動脈血栓形成主要原因。血小板活化的始動因素是細胞內游離鈣離子濃度上升，而由STIM1和細胞膜蛋白Orai1所構成的庫操控的鈣通道（store-operated calcium channels，SOCC）便是血小板激活的主要通路之一[19]。STIM1高表達于血小板，研究發現，敲除STIM1后的小鼠與野生型小鼠相比，表現出更高的出生后致死率和明顯的發育遲緩[20-21]。在高剪切力下，與正常組小鼠相比敲除STIM1組小鼠的血小板表現出黏附能力減弱、血栓覆蓋率減弱、血栓體積減小[21]。STIM1和Orai1共同參與GPVI誘導的SOCE、凝血酶源激活和血栓形成[22]。敲除STIM1的血小板可以顯著抑制GPVI依賴性鈣信號，導致磷脂酰絲氨酸（血小板凝血活性所必需成分）的暴露減少，從而抑制血栓形成[23]。由此可見，STIM1在血栓形成的過程中起著至關重要的作用。

4 STIM1與高血壓

高血壓是多種心、腦血管疾病的重要病因和危險因素，影響重要臟器，如心、腦、腎的結構與功能，最終導致這些器官的功能衰竭，迄今仍是心血管疾病死亡的主要原因之一。鈣離子在血管功能障礙中所扮演的重要角色與高血壓有密切關系。研究發現，高血壓動物模型中STIM1呈現出高表達趨勢，并且自發性高血壓大鼠模型（sHRsP）組主動脈環的收縮明顯強于對照組，使用毒胡蘿卜素進一步加重了這一現象，而在使用抗STIM1抗體和CRAC通道抑制劑后，可逆轉上述現象（SHRSP組尤其明顯）[24]。有趣的是，雄性SHRSP組小鼠的動脈STIM1/Orai1激活增加，從而對于細胞內鈣離子濃度的控制力減弱，導致血壓升高，而雌性小鼠可能由于雌激素的影響而反向調控了STIM1/Orai1通路，而對血管起到了保護作用[25]。上述結果說明，STIM1的確在由血管功能紊亂所導致的高血壓病中扮演著重要角色。

5 展望

綜上所述，STIM1蛋白在心血管疾病中扮演者調控者的角色，其不僅對于血管平滑肌細胞和內皮細胞增殖所造成的血管狹窄具有重要的調控作用，也是血栓形成過程中不可忽視的重要因素。目前，利用干細胞修復心梗后心肌已成為近年來的熱點，干細胞在氧化應激環境下細胞微環境的變化，會導致干細胞發生凋亡，從而影響治療，細胞凋亡其中一個重要環節就是細胞發生不可逆性鈣超載，是否能從STIM1調控鈣離子的角度研究其在干細胞存活方面的作用，這也許能為干細胞治療心梗后心肌再生提供理論依據。

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Zunyi Medical College，Zunyi 563000，China

Research Progress on STIM1 in Cardiovascular-related Diseases

LIANG Xiao，SHI Bei.

Calcium plays a vital role in cell survival process， such as intracellular signaling， protein folding，enzyme activation and start programmed cell death. Stromal interaction molecule 1 （STIM1） transmembrane protein within the cells of the endoplasmic reticulum， as endoplasmic reticulum calcium ion sensor can be combined with membrane proteins under Orai1 involved in the regulation of intracellular calcium concentration.Calcium imbalance has been linked to a variety of cardiovascular diseases，this paper were reviewed by STIM1 in cardiovascular-related diseases.

Ca2+； STIM1； SOCE

Medical Innovation of China，2015，12（05）：154-156

①遵義醫學院 貴州 遵義 563000

石蓓

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.05.053

2014-10-27） （本文編輯：陳丹云）