王守儒教授治療口腔扁平苔蘚經驗及相關現代研究

孟紅軍

王守儒教授為全國第五批中醫學術繼承工作導師，河南中醫學院教授、主任醫師、碩士生導師，中華口腔醫學會中西醫結合專業委員會常務委員，河南省中西醫結合學會口腔專業委員會主任委員。本人在跟隨王教授利用中西醫結合方法治療口腔黏膜病的學習中，收獲頗豐，尤其在口腔扁平苔蘚的治療上有了更深的體會，現將王教授的經驗做一整理。

口腔扁平苔蘚（oral lichen pianus，OLP）是一種較常見的伴有慢性淺表性炎癥的口腔黏膜角化異常性疾病，是口腔黏膜病中常見的疾病之一[1]。其臨床特點是在口腔黏膜上出現白色條紋或半圓形丘疹，可呈網紋狀、線條狀、環狀或斑塊狀。大多數患者可有粗糙、木澀、灼痛感。繼發感染可形成水泡或糜爛，嚴重影響進食。本病以30歲以上中年多見，男女均可發病，女性略多于男性[2]，尤更年期多見。本病病程緩慢，且早期自覺癥狀不明顯，往往不被患者重視，常在體檢或刷牙時偶爾發現。或出現充血、糜爛、疼痛等癥狀嚴重時才來就診。本病發病率較高、遷延反復、病程冗長，且有癌變的可能，目前世界衛生組織將本病定為癌前狀態或癌前范圍。據國內外調查資料顯示，OLP的發病率為0.11%~4.0%，癌變率為0.14%~3.17%[3]。中醫無口腔扁平苔蘚的病名記載，根據臨床表現與中醫古籍中“口蘚”“口蕈”“口破”“口糜” “口疳”等相似。

中醫一般將本病概括為陰虛火旺、氣血兩虧、濕熱熏蒸、氣滯血瘀四個證型：陰虛火旺型治以滋陰補腎、養陰清熱，常用六味地黃湯、甘露飲加減；氣血虧虛型治以補氣養血，常用歸脾湯加減。濕熱薰蒸型治以清熱利濕，常用龍膽瀉肝湯加減。氣滯血瘀型治以活血化瘀，常用桃紅四物湯、血府逐瘀湯。王教授在“脾開竅于口”及“脾病多虛”理論指導下，在長期臨床實踐中總結出本病的病機為本虛標實，脾氣虛弱為其本，濕熱血瘀為其標。脾虛不運，精血不生，口腔黏膜失去滋養，則見口腔黏膜的苔蘚樣變；“久病多瘀”，血瘀則致血液停積，不能正常循行，導致黏膜粗糙、白色網紋等；脾虛不運，水濕內停，與熱邪相互搏結，蘊于肌膚黏膜，而致糜爛、潰瘍等。正是由于“濕性黏膩”、“久病多瘀”的特點也使得口腔黏膜病大多纏綿難愈。王老師從整體出發，結合口腔局部病損特點，在治療上重在益氣健脾固其本，活血化瘀、清熱化濕治其標，自擬“苔蘚方”。基本藥物組成有太子參、焦白術、茯苓、當歸、赤芍、丹皮、白鮮皮、苦參、蛇床子、茵陳、雞內金、焦三仙、甘草。方中太子參、焦白術、茯苓益氣健脾；當歸、赤芍、丹皮活血化瘀；白鮮皮、苦參、蛇床子、茵陳清熱利濕；雞內金、焦三仙和胃消導既助脾運化又補而不滯；甘草調和諸藥。全方共奏益氣活血、清熱祛濕之功，使氣虛得補，濕熱得行，瘀血得下，標本兼顧，相得益彰。

王教授根據病變發展的不同時期也采用不同的治療方法，但健脾益氣、清熱祛濕、活血化瘀的思想始終是治療該病的總綱。本病的治療分為三個階段，第一：消糜爛，主要是清熱解毒祛濕，第二：消網紋，主要是活血化瘀，第三：鞏固療效，主要是健脾。三個階段不是截然分開的，而是各有側重。（1）如脾胃濕熱、熱重于濕者，癥見口腔黏膜充血糜爛及疼痛感明顯者在上方基礎上酌加二花、公英、地丁、黃連、連翹等以清熱解毒，加制乳香、制沒藥等以斂瘡收口、活血止痛。（2）如脾胃濕熱、濕重于熱者，癥見口黏膩不爽，舌苔厚膩，大便黏滯甚則稀薄，黏膜紅而糜爛不甚者，在上方基礎上重用健脾藥物如炒山藥、炒薏米、黃芪、砂仁等以健脾祛濕。（3）如氣滯血瘀明顯，癥見黏膜色稍暗紅，大片網紋明顯，黏膜有粗糙、麻木感或刺痛感者，酌加柴胡、丹皮、郁金、丹參、川芎、桃仁、紅花以活血化瘀消除網紋。（4）在口內癥狀基本消失后的疾病恢復期，王教授注重脾胃的調養，加強患者的免疫功能，在上方的基礎上減少清熱去濕藥而加重健脾藥的分量尤其是黃芪、炒山藥、炒薏米、太子參等的用量在30 g左右，同時酌加諸如木香、陳皮、柴胡等理氣藥使在健脾的同時不使藥物滋膩。

王教授在治療該病的過程中有兩個顯著特點：（1）局部治療與全身治療相結合：口內黏膜糜爛較重時，在全身服藥的同時還每日多次口含自制的漱口散，使藥物直達病所，迅速減輕患者痛苦。如果長期不愈的大面積潰爛，王教授還以曲安奈德與利多卡因聯合，為患者做病損部位的封閉治療。使患者長期的痛苦得以解脫，在解除患者痛苦的同時也增加了患者的依從性和戰勝疾病的信心。這使得患者能更好的接受系統治療，不至于使治療中斷。（2）中西醫結合的治療方法：王老師深愛中醫事業，治學嚴謹，博覽群書、融古鑄今、堅持不懈，以繼承、發揚中醫學為畢生奮斗的目標。更難能可貴的是，作為老一代的中醫前輩，對西醫非但無門戶之見，反而認真學習西醫知識，借鑒現代科學的最新成果，“西為中用”，使其對疾病的認識更加真切，遣方用藥更加準確，治療效果更加良好。臨床上既能中醫辨證論治，又能西醫操作治療。王守儒教授認為治療本病采用單純中醫或單純西醫治療效果均不夠理想，采用中西醫結合的方法治療使兩者可互相取長補短，療效顯著，且副作用小。在治療該病的糜爛型時，患者服用中藥的同時囑患者服紅霉素、奧硝唑，使患者的口內感染情況得到控制，以利于下一步的治療，同時還服用維生素A、維生素E以改善口腔黏膜的過角化，迅速消除網紋。在治療非糜爛型的患者時，服用中藥的同時服維生素A、維生素E，另外加服血塞通等中成藥以加強血液循環改善微循環，促使網紋的消失。在治療恢復期患者時，中藥多為兩日一劑或將中藥制作成水丸長期服用一段時間，與此同時服用轉移因子或貞芪扶正顆粒等中成藥以加強患者免疫功能，防止復發。

王教授在治療本病的過程中用藥也很有特點：（1）在服用中藥湯劑時，選用不滋膩、不燥、不礙胃的藥物。如健脾不用黨參而用太子參，白術、山藥、薏米炒用，乳香、沒藥制用等。選藥時同類藥物中不會因藥物作用迅速而中傷脾胃，多選用藥力溫和，不滋膩、不礙胃的藥物。（2）在治療的全過程中始終強調固護胃氣。前面所講的益氣健脾藥物的運用有助于固護胃氣，同時縱觀王教授的治療過程中，幾乎所有的處方中均用到雞內金、焦三仙以消導和胃、補而不滯，以利胃氣的通暢，從而達到固護胃氣的目的。（3）盡量不口服激素藥。對于糜爛型扁平苔蘚很多醫家都開具口服激素藥物，王教授對此類患者，多采用以他克莫司局部涂抹，或局部封閉，雖然也用到激素，但畢竟用量較小，且不易出現缺鉀缺鈉及病情反復，對于老年患者防止因骨質疏松而導致骨折尤為有利。

現代研究表明細胞介導的免疫反應、病毒感染、及角質形成細胞的凋亡與扁平苔蘚發病關系密切，許多研究認為OLP的病理變化主要是一個細胞介導的免疫反應過程，表現為口腔黏膜基底細胞的免疫損傷，而在免疫應答過程中，細胞因子對于細胞間的相互作用、細胞的生長、分化以及遷移具有重要的調節作用。口腔黏膜角質形成細胞和炎性浸潤細胞產生細胞因子，細胞因子誘導黏附分子的表達，并促使細胞因子和趨化因子的進一步產生，引起以T淋巴細胞為主的選擇性聚集，造成基底細胞的過度凋亡[4]。管志江等[5]的研究觀察到OLP患者血清TNF-α水平升高，表明TNF-α參與炎癥反應過程。TNF-α既能增加口腔黏膜的炎癥反應，又能和炎癥反應產生的中介物質刺激淋巴細胞和單核-巨噬細胞過量產生IL-1、IL-6等細胞因子，并釋放入血循環，致使OLP患者血清中TNF-α、IL-1、IL-6含量顯著升高，其研究也證實OLP患者血漿IL-1、IL-6也明顯升高。由于IL-1、IL-6等細胞因子在OLP病損區內的存在，可以啟動局部的免疫反應，可加重局部免疫反應程度而造成組織進一步損傷。其研究結果還顯示血清中TNF-α、IL-1、IL-6高低與病情輕重有關，即患者充血及白斑程度越重，TNF-α、IL-1、IL-6就越高，提示TNF-α、IL-1、IL-6之間甚至與其它細胞因子之間相互作用、相互調節，共同參與OLP的發病及病理變化過程，因此這三個細胞因子升高可作為觀察病情、療效和判斷預后的重要指標。細胞免疫是機體抗腫瘤免疫的主要機制，T淋巴細胞在機體抗腫瘤的免疫應答過程中處于關鍵地位[6]。因此，細胞免疫尤其是T 淋巴細胞免疫力低下可以說是該病癌變產生的生理學基礎。

介于以上發病的機制，在治療上以減少趨化因子合成的藥物減少扁平苔蘚中T淋巴細胞浸潤，從而減少其上皮損傷[7]，可作為治療OLP的用藥原則。王守儒教授治療該病的原則為健脾益氣、清熱祛濕、活血化瘀。現代研究也表明了以上用藥原則符合OLP的發病機制。健脾益氣藥物能明顯增進脾臟的運化功能。脾臟是外周免疫器官，是各類免疫細胞居住的場所，也是多種免疫活性物質合成場所。脾臟和胸腺指數是評價機體免疫狀況的重要指標。T、B淋巴細胞在免疫應答中處于核心地位。活化免疫細胞，調節信號因子表達核轉錄因子B（NFkB）是細胞內轉錄調控因子，在調控免疫細胞激活和T、B淋巴細胞發育、腫瘤形成、病毒復制、炎癥反應及多種自身免疫性疾病方面發揮重要作用[8]。太子參75% 醇提物及總提取物對環磷酰胺所致T、B淋巴細胞轉化功能低下、白細胞吞噬功能降低及遲發型超敏反應（delayedtype hepysensitivity，DTH）減弱均有明顯的對抗作用，并能增加外周白細胞數從而增加機體的免疫力[9]。茯苓中的茯苓多糖對細胞免疫有很強的促進作用，特別是能調整T 細胞亞群的比值，增強機體免疫功能，改善機體狀況，增加抗感染能力[10]。說明茯苓多糖具有較強的免疫促進效應。當歸多糖是當歸中的主要成分之一，當歸多糖還能促進小鼠脾細胞增殖，并刺激免疫功能低下小鼠的CD4+T細胞增生。明顯促進人外周血T細胞分泌IFN-γ及人外周血T 細胞免疫的作用[11]。而IFN-γ主要功能為抗病毒、抗細胞增殖和免疫調節，其免疫調節作用較強，這與多糖的免疫促進作用有關[12]。王守儒教授選擇了具有補血活血的中藥也符合現代OLP的研究。現代醫學研究表明OLP不僅具有血瘀的體征：如血液流變性異常，血小板聚集率升高，微循環異常等[13]，而且還存在免疫功能異常[14]。王守儒教授選用補血活血中藥目的在于健脾益氣、活血化瘀。黃芪、紅花、當歸、川芎、赤芍、丹皮為王教授治療該病的常用藥。有研究表明這些藥物可以改善血液循環，調節免疫功能。補血活血法中藥對OLP患者的TNF-α、IL-1、IL-6調節明顯優于對照組。而且治療后補血活血法中藥組的患者TNF-α、IL-1、IL-6水平與正常接近，說明補血活血法中藥對TNF-α、IL-1、IL-6免疫功能具有很好的調節作用，有利于局部病損的愈合[15]。赤芍總苷抑制細胞惡性增殖，誘導細胞調亡，促進分化，具有明顯抑瘤作用[16]。也可降低血管通透性，改善微循環，促進免疫功能，有利于黏膜上皮的修復[4]。而作為清熱解毒治法的物質基礎，清熱解毒中藥能夠抗病原微生物、抗內毒素、抗炎、提高機體免疫能力，在預防和治療惡性腫瘤過程中起著不可替代的作用[17]。李雪芩等[18]發現清熱解毒中藥可以降低內毒素血癥家兔IL-8、水平的同時減輕WBC浸潤終止相關因子介導的炎癥反應，增加免疫調節功能。王教授常用的金銀花還能抑制細胞免疫作用，恢復巨噬細胞功能，調節淋巴細胞作用，顯著增強白細胞介素2（IL-2）的產生[19]。白花蛇舌草有抗炎免疫作用，對正常兔及人工狹窄闌尾所致的實驗性闌尾炎兔均有刺激網狀內皮系統增生，增加吞噬細胞的吞噬能力，并使嗜銀物質傾向致密化，增強機體的防御能力而達到抗炎的作用[20]。亦有相關研究結果表明，化濕行瘀清熱方劑可明顯改善OLP患者臨床癥狀，有效降低其血液及唾液中IL-6、VEGF和sICAM-1的水平，對口腔扁平苔蘚有顯著療效[4]。因此，王教授健脾益氣，清熱祛濕，活血化瘀的治療原則不但符合口癬的中醫辨證也與現代研究不謀而合。

病案舉例

病案一 崔某，男，68歲，干部。2010年11月15日就診主訴：口內兩頰潰爛1年余。現病史：一年前無明顯誘因口內兩頰出現不適，近期潰爛疼痛，曾在某省級醫院病理切片診斷為口腔扁平苔癬，行局部切除術，術后癥狀非但不輕，反而糜爛加重，遂來就診。患者平素納呆，神疲乏力，口出熱氣，口內黏膩，口臭，頭昏沉，大便干，兩日一行，查見：兩頰黏膜色紅，有白色網紋，糜爛面較大，疼痛明顯，舌苔厚膩污黃，脈沉數有力。辨證為：脾虛濕熱，熱重于濕。治法：健脾祛濕，清熱解毒兼以活血。處方：太子參30 g、白術10 g、茯苓30 g、佩蘭10 g、當歸15 g、赤芍10 g、牡丹皮10 g、制乳香10 g、制沒藥10 g、白蘚皮10 g、苦參12 g、蛇床子10 g、茵陳6 g、金銀花30 g、公英20 g、黃芩10 g、雞內金10 g、神曲10 g、麥芽10 g、山楂10 g、甘草6 g。7劑水煎服，日1劑，早晚分服。同服西藥紅霉素、奧硝唑、維生素AD膠丸、維生素E、西帕依固齦液及自制含漱散交替含漱。2010年11月22日復診。服上方后疼痛明顯減輕，黏膜色基本正常，糜爛面顯著縮小，飲食量較以前增加。效不更方，10劑繼服。紅霉素、奧硝唑停服，其余西藥繼服。2011年12月2日復診。服上方后糜爛已愈，疼痛消失，黏膜色正常，網紋仍明顯，大便稍稀，一日兩次，本次去二花、公英、黃芩、蛇床子加炒山藥20 g、炒薏米20 g、桃仁10 g。10劑繼服。并加服血塞通軟膠囊以鞏固療效。以后隨訪2年，未見復發。

按：患者從其平素納呆，神疲乏力、脈沉及“舌苔厚膩污黃，脈弦數有力”的脈舌見證可知本病為脾虛濕熱所致，根據其兩頰黏膜色紅，有白色網紋，糜爛面較大，疼痛明顯，口出熱氣，口內黏膩，口臭可知其熱重于濕，為濕熱上蒸于口而導致糜爛。導師用太子參、焦白術、茯苓益氣健脾；白鮮皮、苦參、蛇床子、茵陳、佩蘭、蛇床子清利濕熱；二花、公英、黃芩清熱解毒；當歸、赤芍、丹皮、制乳香、制沒藥活血化淤、斂瘡止痛；雞內金、焦三仙和胃消導；甘草調和諸藥。全方共奏益氣健脾、清熱祛濕、活血止疼之功，治療本病，甚為合拍，共奏良效。

病案二：王某，男，38歲，工程師，2013年7月6日初診主訴：口腔內白色網紋半年余。現病史：半年前因精神壓力大，自感口腔內不適，在當地醫院就診治療，具體藥物不詳，曾自涂V鉀酸軟膏，效果不佳，自覺下唇內夜晚白色網紋多，晨起刷牙后變少。平素納呆，體倦乏力，口干口黏，飲水不多，大便黏滯不爽，為求進一步治療，遂來就診。查見：雙側下后磨牙區淺淡白色網紋，舌尖右側兩塊白色斑塊，左側舌體三塊白色網紋。舌苔厚膩水滑，舌底脈絡色暗稍迂曲，脈沉緩無力。診為：脾虛血瘀，濕熱上蒸，濕重于熱。治法：健脾祛濕，清熱解毒，活血化瘀。處方：黃芪30 g、太子參30 g、炒白術10 g、茯苓30 g、當歸15 g、赤芍10 g、丹皮10 g、二花12 g、黃芩10 g、苦參10 g、白鮮皮10 g、白花蛇舌草12 g、蛇床子10 g、內金10 g、焦三仙各10 g、甘草6 g、炒山藥30 g、炒薏苡仁30 g，柴胡10 g、枳殼10 g。7劑水煎服。西藥：血塞通軟膠囊、紅霉素腸溶膠囊、奧硝唑片、含漱散、維生素E軟膠囊、維生素AD軟膠囊。2013年7月13日復診：服上方，胃內不適，雙頰黏膜網紋已基本消失，血壓低，舌淡苔白脈沉無力，葉狀乳頭紅。舌苔基本正常。上方去白花蛇舌草、蛇床子減輕胃內不適，加炒桃仁10 g、紅花12 g加強活血，改善局部微循環加快網紋消失。7劑繼服。西藥紅霉素、奧硝唑停服，加西帕依固齦液漱口。三診：2013-7-20。服上藥后舌苔正常，胃內無不適，口干仍明顯，脈細稍數，雙頰黏膜白色網紋消失，右側舌下仍有少量白色網紋，自述血壓偏低，心率60次/min，稍無力。因體內濕邪已除且有祛濕太過傷陰之象故本次去黃芩、苦參、柴胡、枳殼加炒白芍10 g、熟地20 g、枸杞子30 g。20劑繼服。西藥停服。四診：2013-8-10。服上方后癥狀基本消失。上方20劑繼服，以鞏固療效。

按：患者平素脾虛又因壓力太大致肝郁乘脾，脾虛生濕，濕郁化熱，濕熱上蒸于口，熏蒸口肌發為本病。患者患該病半年余，久病多瘀，加之患者口底脈絡色暗、迂曲均為血瘀之象。方中黃芪、太子參、炒白術、茯苓、炒山藥、炒薏米健脾祛濕，黃芩、苦參、白鮮皮、白花蛇舌草、蛇床子、二花清熱祛濕解毒、當歸、赤芍、丹皮活血化瘀，柴胡、枳殼疏肝理氣，雞內金、焦三仙固護胃氣，全方益氣健脾、清熱化濕、活血祛瘀符合本病病機。故療效甚佳。本患者濕重于熱，因此，本方祛濕藥多于清熱藥，但濕去后祛濕藥應同時減量，避免祛濕太過而傷陰。

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