Graves病患者131碘治療后甲狀腺相關抗體的變化及意義

竇家慶，莢靜芳

(安徽醫科大學附屬巢湖醫院分泌科,安徽 巢湖　238000)

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Graves病患者131碘治療后甲狀腺相關抗體的變化及意義

竇家慶，莢靜芳

(安徽醫科大學附屬巢湖醫院分泌科,安徽 巢湖238000)

摘要:目的觀察Graves病患者在131碘(131Ⅰ)治療前后促甲狀腺素受體抗體(TRAb)，甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)和甲狀腺過氧化物酶抗體 (TPOAb)的動態變化，了解其變化規律及與早發甲減的關系，以期指導臨床治療。 方法選擇共55例行131I治療的Graves病患者，隨訪其治療后 1、3、6 及 12 個月血清 T3、T4、sTSH水平及治療后1、3、6 個月的TRAB、TPOAb、TGAb水平。治療后發生甲減的患者以1年為界限，分為早發甲減和無早發甲減組兩組，作回顧分析。結果各組與治療前相比，治療后6月TRAb水平無顯著差異(P>0.05)；治療3個月時TGAb 和 TPOAb水平均升高并有顯著差異(P<0.05)。治療后6個月TPOAb在早發甲減低于無早發甲減組并有統計差異(P<0.05)。 結論動態隨訪TPOAb 的變化可反映甲亢131I治療后的病情轉歸，對療效判斷、評價預后、指導治療有積極意義。

關鍵詞：Graves病；131碘；促甲狀腺素受體抗體；甲狀腺球蛋白抗體；甲狀腺過氧化物酶抗體

Graves病是甲亢最常見類型，有流行病學調查[1]顯示其在我國總發病率為3.0%。自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)[2]涉及多種自身抗體，主要有促甲狀腺素受體抗體(TRAb)，甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)和甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)等。Graves病的治療方法目前主要有藥物治療、手術治療和131I治療三類。131I是無創治療方法，簡便、安全、治愈率高，不易復發，但甲減發生率相對較高。有報道[3]Graves病患者131I治療后發生的早發甲減若未及時給予甲狀腺激素替代治療,可能會導致終身應用甲狀腺激素替代治療。目前主流觀點認為3 種方法的目的都是降低甲狀腺激素水平，而非明確地針對病因( 如促甲狀腺激素受體抗體的控制和甲狀腺自身免疫紊亂的糾正)，因此，都是對癥性治療而非根治性治療[4]。但目前有多個研究發現同位素治療能夠最終改變甲狀腺自身抗體[5-6]，糾正免疫紊亂。本研究旨在了解Graves病患者行131I治療前后后自身免疫抗體的變化規律及對早發甲減的預測價值，為防治甲亢同位素治療后甲減提供臨床依據。

1資料與方法

1.1一般資料 觀察對象為 2012年 9月——2015 年1月我院收治并確診的Graves患者，共 55 例，其中男性6例，女性 49例，年齡 18～72 歲，平均年齡(45.2±11.6)歲。 根據隨訪結果作回顧性分析分組：同位素治療1年內發生甲減者為早發甲減組，共22例，其中男3例，女19例,年齡(45.9±10.5)歲；超過1年發生甲減者為非早發甲減組，共33例，其中男3例,女30例,年齡(44.6±12.4)歲。

1.2納入標準與排除標準全部病例均符合131I治療適應證并排除其他自身免疫性疾病和內分泌疾病、感染、心臟病等，肝腎功能正常。納入標準Graves病的診斷參照131I治療格雷夫斯甲亢指南(2013版)Graves病的診斷標準[7]，具有明顯的甲亢癥狀、體征，且經甲狀腺功能檢查確診為Graves病者。

1.3治療方法 治療前停用紫菜、海帶等海產品2周以上，停用抗甲狀腺藥物、甲狀腺片、含碘藥物4周以上；行血常規、肝腎功能、電解質、X線胸片、心電圖等檢查。測定甲狀腺攝取131I率，服131I后分別于3、6、24h測定甲狀腺部位的放射性計數。24h時攝碘率≥40%,可采用131I治療。全自動雙探頭放射免疫計數器，確定甲狀腺重量。治療劑量的確定和計算：甲狀腺重量(g)×每克甲狀腺組織131I劑量(100μCi/g)/24h攝碘率,換算成mCi。空腹口服,服藥2～4h盡量避免進食以免影響131I吸收。服131I后近期內禁服含碘食物或藥物。

1.4分組及檢測指標 (1)分組定義：131I治療12個月回顧分析，治療后12個月內發生的甲減稱為早發甲減，有或無臨床甲低表現，T3、T4低于正常，TSH高于正常。余為非早發甲減。(2)檢測指標：于治療前及治療后1、3、6個月抽取空腹靜脈血，測定血清TRAb、TGAb、TPOAb(電化學發光法，試劑羅氏公司提供)。測定治療前及治療后1、3、6、12個月的T3、T4、sTSH采用德國羅氏公司生化免疫E-170分析系統及配套試劑盒。

2結果

2.1治療前基礎指標的兩組比較隨訪治療前后12個月，40.0%(22/55)的患者發生早發甲減。經回顧性觀察：131I治療前患者各項基礎指標比較(兩組間年齡、病程、攝碘率、甲狀腺重量、TRAb、TGAb、TPOAb等)。差異均無統計學意義，見表1。

表1　治療前兩組的基礎情況

注：兩組比較為t檢驗或秩和檢驗。

2.2治療后各指標的兩組比較TRAb、TGAb、TPOAb等3個指標，在治療1個月、3個月時兩組間差異無統計學意義(P>0.05)，而在治療6個月時，TPOA在兩組間差異顯著(P<0.05)。此外，TRAb、TGAb未見有統計學意義的差異，見表2。

注：P值是對應的時間點處兩組比較。

2.3131I治療前后的效果比較合并兩組數據，觀察在131I治療前及治療后1、3、6個月時間段內TRAb、TGAb、TPOAb三種抗體的濃度的動態變化情況。治療后第3個月TGAb、TPOAb抗體水平明顯明顯升高(P<0.05)，但治療后TRAb在觀察6個月后抗體水平無明顯變化，見表3。

注：*P值是3個時間點間的整體比較，數據經轉化后行重復測量方差分析。

3討論

碘是合成甲狀腺激素的原料之一，甲狀腺濾泡細胞通過鈉/碘轉運體(NIS) 攝取碘。131I其與穩定性碘具有相同的生物學特性，在體內均能被甲狀腺濾泡上皮細胞攝取，在衰變過程中釋放 β 射線，其在生物組織中的平均射程約為0.8 mm。β 射線有較強的電離輻射能力使部分甲狀腺濾泡發生變性、壞死，使甲狀腺體積減小，減少甲狀腺激素的合成、分泌，從而達到治愈甲狀腺功能亢進的目的。

Graves 病是一種具有遺傳傾向的甲狀腺器官特異性自身免疫性疾病，其發病是遺傳和環境因素共同作用的結果，涉及多種自身抗體，主要有TRAb， TGAb 和 TPOAb。TRAb是由B淋巴細胞在T淋巴細胞和一些細胞因子輔助下產生的特異性免疫球蛋白,包括TSAb和TBAb。作為TRAb的類型之一，TSAb可與甲狀腺濾泡細胞膜上的促甲狀腺激素受體(TSHR)結合，而后通過cAMP信號通路刺激甲狀腺組織增生，促進甲狀腺激素合成和分泌，且不受T3、T4的負反饋調節，使甲狀腺激素分泌過多，導致甲亢發生[8]，是Graves病的致病性抗體。因此,臨床一般將Graves病患者體內存在的TRAb視作TSAb。TRAb值的轉陰被許多臨床醫師看作是甲亢治愈并停用抗甲狀腺藥物的重要指征[9]。臨床有一些研究發現TRAb在131I治療后有明顯上升過程[10]。但本次研究卻沒有發現TRAb在動態觀察6月左右有明顯意義的變化，故TRAb不能用于判讀Graves 病患者131I治療后甲亢是否治愈及二次治療的指征。

TGAb和 TPOAb均有甲狀腺自身抑制效應抗體，其滴度增高反映了甲狀腺內有淋巴細胞的浸潤及淋巴濾泡的形成，是維持自身免疫炎癥、使疾病發展呈慢性特征的關鍵因素。TGAb 是由甲狀腺上皮細胞產生的甲狀腺球蛋白刺激機體產生的抗體，TPOAb 是由來自甲狀腺上皮細胞胞漿的微粒體抗原誘導產生的抗體，機體產生過多的 TGAb和 TPOAb，具有細胞毒性效應，可使甲狀腺上皮細胞過多被破壞而產生甲低。本次研究中我們為了避免因131I劑量變化而導致人為早發甲減均采取131I劑量(100 μCi/g) /24 h攝碘率，重量均采用全自動雙探頭放射免疫計數器，確定甲狀腺重量。在本次研究中兩組對比未發現基礎指標TGAb 和 TPOAb 滴度水平的高低與甲亢131I治療后早發甲減有參考價值。此與王超群等[11]研究一致。我們在回顧性觀察在治療后1、3、6個月的隨訪動態觀察TGAb 和 TPOAb變化，發現有明顯升高過程特別在治療3個月時，這與譚慶玲[12]研究不同。原因可能為131I治療后，由于電離輻射作用，甲狀腺濾泡細胞被破壞，TG、TM 大量溢出刺激自身免疫系統產生 TGAb 和 TPOAb。尤其在治療3個月時有顯著增高。我們在此次研究中沒有發現早發甲減與病程與甲狀腺質量相關。可能與我們治療采用均衡131I劑量(100 μCi/g)有關避免了干擾。 放射性131I一般治療后 5～10 d發生放射性甲狀腺炎，出現頸部腫痛等不適，且甲狀腺實質破壞導致甲狀腺激素水平升高，大約 6～18 周甲狀腺廣泛纖維化。本研究中治療后6個月TGAb和TPOAb在早發甲減組沒有再進一步變化而無早發甲減組仍然增加，TPOAb在早發甲減明顯低于無早發甲減組。可能原因是早發甲減組對131I更加敏感、甲狀腺廣泛纖維化嚴重，導致TPOAb在短暫升高后在6個月左右沒有再進一步變化。

綜上所述，動態監測 TPOAb 的變化可反映甲亢131I治療后的病情轉歸、預測早發甲減、評價預后、指導治療有積極意義。本研究病例數較少，故結論有待大樣本進一步檢驗。

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doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.12.040

(收稿日期：2015-09-30，修回日期：2015-10-20)