趨化因子在惡性腫瘤發生與發展中的作用

孫登群 綜述，龔仁華 審校

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趨化因子在惡性腫瘤發生與發展中的作用

孫登群 綜述，龔仁華 審校

趨化因子是一種控制細胞在組織和對應部位間的運動，以及組織內細胞相互作用的低分子量蛋白質。最早，趨化因子作為能夠引起免疫細胞定向遷移的重要物質為人們所熟知，近年又逐漸認識到趨化因子在惡性腫瘤進展中的重要作用。趨化因子通過誘導腫瘤細胞的擴散和阻止細胞凋亡，進而調節腫瘤的生長。它們還可以根據腫瘤轉移的需要，直接促進腫瘤細胞運動。筆者就趨化因子在惡性腫瘤發生、發展中所起的作用進行綜述，旨在進一步了解趨化因子在腫瘤的生長、侵襲和轉移中的機制，從而為惡性腫瘤患者的治療提供新的策略。

趨化因子；趨化因子受體；惡性腫瘤

趨化因子是最大的細胞因子亞家族，趨化因子及其受體具有重要的生理意義和病理作用，在惡性腫瘤、艾滋病、紅斑狼瘡，甚至肺結核等疾病中發揮著重要作用[1-4]。目前已有研究表明趨化因子及其受體與惡性腫瘤的發生發展有關，主要是因為趨化因子以自分泌或旁分泌的方式刺激惡性腫瘤細胞增殖，以及控制腫瘤細胞運動[5]。近年來，趨化因子的理論和應用研究是熱點之一，尤其趨化因子在惡性腫瘤發生、發展及侵襲轉移中的作用已成為熱門領域，研究較多且取得一定進展[1,5]，筆者就此作一綜述。

1 簡 介

趨化因子是能誘導細胞發生定向運動的細胞因子，能吸引免疫細胞到免疫應答局部，參與免疫調節及相關的病理反應。這些細胞因子根據特征性保守半胱氨酸（cysteine, Cys）殘基的組成排列差異分為4類趨化因子亞家族，包括：（1）Cys-X-Cys（CXC），家族成員如干擾素誘導蛋白-10 （ Interferon inducible protein-10, IP-10）、白細胞介素-8（Interleukin-8, IL-8）等，多數基因定位于第4對染色體；（2）Cys-Cys（CC），家族成員包括巨噬細胞炎性蛋白-1α（macrophage inflammatory protein-1α, MIP-1α）、單核細胞趨化蛋白-1 （monocyte chemoattractant protein -1, MCP-1）等，多數基因定位于第17對染色體；（3）Cys（C），該家族只有一個淋巴細胞趨化因子（lymphotactin），基因定位于1號染色體；（4）Cys-X3-Cys（CX3C），神經趨化因子（neurotactin）Fractalkine是該家族定位于第16對染色體的唯一成員。趨化因子及其受體于1999年逐步被統一命名，用CXCLn、CCLn、CX3CLn、XCLn（L為配體即Ligand，n為不同的數字），分別代表CXC、CC、CX3C和C家族的不同成員。趨化因子需與其對應的受體結合才能發揮作用，趨化因子受體與趨化因子的命名規則類似，只是用R（R為受體，即Receptor）代替L。

2 趨化因子與腫瘤發展的關系

2.1發生 白細胞依賴于趨化因子整合素的激活，使其可以黏附在血管的腔面，進一步滲出至血管外，到達炎性部位，這些執行功能的白細胞，在創傷修復中起重要作用。但是，趨化因子募集到的大量白細胞也會產生一些破壞性損傷作用，同時由于生理的正反饋機制，使趨化因子或其他類型的趨化因子繼續高表達（或表達增加），從而引起更加廣泛的組織損傷，最終導致白細胞對機體的保護作用被破壞，機體病變，增加癌變概率[6]。癌相關成纖維細胞（carcinoma associated fibroblasts, CAFs）是腫瘤間質中的肌成纖維細胞，激活的成纖維細胞可分泌生長因子直接降解細胞外基質，文獻[7]中指出CAFs分泌的CXCL12能促使原發腫瘤細胞發生上皮細胞間質轉化。在CXCL12刺激細胞后，細胞會分泌更多的金屬基質蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）[8]。MMPs 可增加上皮細胞基因組的不穩定性導致腫瘤形成[9]，而VEGF 則能夠促進腫瘤新血管生成，參與腫瘤發生。Wang等[10]進行體外實驗時，發現在乙肝病毒導致肝癌的機理中，乙肝病毒編碼的乙肝病毒X蛋白（hepatitis B virus X protein, HBVx）在肝細胞癌的發生中扮演重要角色，其作用的主要機理是IL-8、嗜酸細胞活化趨化因子、MCP-1等趨化因子參與調解腫瘤免疫細胞，從而相互作用，引起肝癌的發生。以前也有文獻[11]報道了CXCL12可通過自分泌和旁分泌促進乳腺癌細胞的生長并抑制凋亡。甚至CCR7可增加胃病變上皮的癌變概率[12]。Li 等[13]研究多發性骨髓瘤，發現CCL3，CCL14通過激活PI3K/Akt 和MAPKErk信號傳導通路，促進了腫瘤局部的發生、生長。Srivastava等[14]研究發現：突變型CCR5+/Δ32基因型和CCR5Δ32等位基因是（早期）膽囊癌發生的較高危險因素，CCR5Δ32增加了膽囊癌的易感性。

2.2生長 在惡性腫瘤的生長過程中，趨化因子也如世間萬物一樣存在兩面性，一方面能促進血管形成、腫瘤增殖，而另一方面則抑制血管形成和腫瘤細胞生長。結直腸癌在正常黏膜、息肉至腸癌及腸癌肝轉移灶發生（或發展）過程中會促使CXCR4的表達逐漸增加，文獻[15]提示CXCR4與大腸癌的生長具有密切聯系，源于其在息肉中的表達與直徑呈正相關。已有研究報道，食管鱗癌細胞系WHCO1能釋放趨化因子CXCL1、CXCL2，從而刺激共同受體CXCR2，以促進腫瘤細胞的快速增殖，然而若使用CXCR2 的拮抗藥（即選擇性非肽類抑制劑SB225002），則會使得該細胞系的增殖速度減慢40%，這提示CXCL1、CXCL2通過與CXCR2的相互作用，可促進食管鱗癌細胞的生長[16]。Liu等[17]進一步發現，CCL5和CXCL10作為關鍵趨化因子，招募的CD8+T淋巴細胞在食管癌組織生長中發揮重要作用。趨化因子促進腫瘤生長作用的證據來自乳腺癌研究：Salvucci等[18]研究表明CXCR4胞質表達陽性可能與乳腺癌進展相關，乳腺癌CXCR4胞核表達陽性率在正常組織、原位導管癌及侵襲性癌表達分別為20%、43%和67%，提示CXCR4與乳腺癌進展的相關性明顯。而在抑制腫瘤生長方面：Leung等[19]發現高水平表達CCL18與胃癌患者長期生存密切相關，并進一步研究發現CCL18起著局部抗腫瘤免疫調節因子的作用，能抑制惡性腫瘤的生長、浸潤等行為，從而達到改善患者預后的效果。在惡性腫瘤生長的過程中，ELR（谷-亮-精氨酸基序）-CXC類趨化因子，如IL-8（CXCL8）、CXCL1、CXCL3等可刺激血管增生，非 ELR-CXC趨化因子，如CXCL4、CXCL10等則抑制血管增生，進而影響腫瘤的生長和侵襲力，兩者之間的表達平衡轉變決定了腫瘤內外血管增生的程度[20]。Kitadai等[21]在裸鼠胃癌模型中進行IL-8瘤苗的接種轉染，其研究結果促進了原發瘤的生長及血管再生。同時，CCL2也被證實其可促進腫瘤血管生長增加腫瘤的侵襲性[22]。而其他趨化因子，如CXCL4、CXCL10等亦可抑制內皮細胞的增殖、遷移和血管形成，其中，體外實驗證明[23]：CXCL10通過抑制人乳腺癌細胞（michigan cancer foundation-7, MCF-7）VEGF及信號轉導和轉錄活化蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3, STAT3）表達，從而發揮抗腫瘤作用；CXCL4及其受體，通過趨化免疫細胞、相關炎性因子，抑制腫瘤血管形成、抑制腫瘤細胞生長、侵襲轉移[24]。CXCR3被證明存在于Th1效應T細胞、細胞毒性T細胞、激活的B細胞和自然殺傷細胞（natural killer cell, NK）中，它是抑制血管形成的主要趨化因子受體，CXCR3配體能抑制血管生成，因此有人稱之為“免疫-血管抑制”[25]。

2.3侵襲、轉移 2001年，Müller[26]研究發現高表達趨化因子受體CXCR4的配體CXCLl2多表達于乳腺癌的特異轉移部位肺、肝臟及骨髓等，而CCR7的配體CCL21則多表達于淋巴結組織，并首次提出乳腺癌細胞可利用趨化因子及其受體的特異性結合，從而實現靶向性轉移理論。腫瘤轉移具有高度的特異性、非隨機性和器官選擇性等特點，通常而言是CXCL12/ CXCR4主要促進腫瘤向遠距器官轉移，而CCL21/ CCR7更多的是介導腫瘤細胞向淋巴結轉移。Jaafar等[27]通過檢測人乳頭瘤病毒感染宮頸癌患者體內CXCL12的水平，證明了CXCL12與CXCR4的相互作用可使癌細胞具有更強遷移能力。CXCR4與CXCL12結合也介導了胃癌的侵襲和轉移，Masuda 等[28]發現：CXCR4/CXCL12使胃癌的腫瘤體積更大，浸潤深度更深，5年生存率更低，胃癌預后更差。進一步研究胃癌細胞系NUGC4，發現CXCR4 mRNA 呈高度轉錄，CXCR4蛋白陽性表達與胃癌腹膜轉移相關[29]。方萃福等[30]檢測了31例膽囊癌和作為對照的15例膽囊息肉組織中CXCR4與CCR5的表達，結果顯示膽囊癌中CXCR4、CCR5表達陽性率高于膽囊息肉，提示CXCR4與CCR5與膽囊癌發生、發展有關。孫登群等[31]應用免疫組化法檢測CXCR4在膽囊癌組織標本和慢性膽囊炎組織中的分布，進行統計學分析，并結合臨床資料研究發現：趨化因子CXCR4在膽囊癌組織有表達，且與膽囊癌侵襲轉移有關。目前尚未明確CCR7及其配體CCL19、CCL21是否足夠引起腫瘤細胞向淋巴結轉移，Mashino等[32]通過研究64例腫瘤臨床患者顯示CCR7陽性病例淋巴結轉移率高于CCR7陰性病例，研究結果表明CCR7是淋巴結轉移重要的相關因素。最近Zhang等[33]也證明，CCL19/CCR7促進胃癌的侵襲和轉移，機理是該受體和配體結合后，引起MMP9表達增加和鈣粘蛋白的減少。Ishigami等[34]發現CCL21和CCL19可誘導陽性表達CCR7的胃癌細胞，導致腫瘤細胞內肌動蛋白的增長，并促進胞內肌動蛋白的重新分布和細胞偽足形成，而這一細胞骨架的改變正是細胞遷移的早期表現。除了胃癌，最近Peng 等[35]還證實：CCL19 / CCR7對前列腺癌的生長、侵襲、轉移均具有促進作用。此外，還有一些趨化因子和惡性腫瘤的侵襲和轉移密切相關，Akram等[36]用大鼠和人結直腸癌細胞進行實驗研究，發現CCR1/ CCR2促進了結直腸癌的肝臟轉移，進行相關的阻止，可以抑制腫瘤的生長。CCR4對膽囊癌的侵襲和轉移作用較大[37]，而CXCL10參與了乳腺癌的進展和轉移[38]。文獻[39]發現在彌漫型胃癌細胞中CXCL8和CXCLl均高表達，而其受體CXCR1和CXCR2在腸型和彌漫型胃癌細胞中也有表達，這提示該趨化因子及其受體與惡性腫瘤的侵襲、轉移密切相關。

2.4治療 目前在惡性腫瘤生物治療方面，一些趨化因子應用前景良好，能夠作為激活藥吸引免疫效應細胞及抑制血管生成來對抗腫瘤的生長和轉移，同時有的趨化因子受體在許多疾病中可作為很好的藥物作用靶點。Guleng等[40]用中和抗體封閉 CXCR4表達的Colon38癌細胞抑制腫瘤血管生成，從而推遲腫瘤的形成，達到抗腫瘤作用。CXCR4幾個小分子拮抗劑 （如ALX40-4C、AMD3100、BKT140等） 已被用于人體腫瘤治療，如利用趨化因子受體拮抗劑Plerixafor（AMD3100）和T140的類似物（TN14003/BKT140），可干擾CXCR4介導的肺癌細胞粘附的基質細胞，從而起到抗腫瘤的作用[41]。 Benesch等[42]用粒-巨噬細胞集落刺激因子與T細胞、NK細胞活化因子IL-2及趨化因子（如CCL19、CCL21和CCL12）結合，使粒-巨噬細胞集落刺激因子和三者中任何一種趨化因子結合，均可以使共轉導的小鼠體內腫瘤消退，提示該趨化因子具有抗腫瘤作用。在前列腺癌的研究中，發現CXCR3可以促進細胞增殖和侵襲，異常CXCR3表達通過激活PLCβ曲澤細胞信號通路，從而抑制前列腺癌的生長和轉移，該發現為前列腺癌的治療提供新途徑[43]。用不同方法中和趨化因子受體，不僅能降低腫瘤細胞的轉移能力，而且也能降低轉移瘤的生長。針對CXCR3使用小分子抑制藥（AMG487），可以顯著抑制乳腺癌的轉移，并提高宿主抗腫瘤免疫[44]。最近，Zhang等[45]在結直腸癌的研究中，用小鼠進行實驗，發現化療后殘余癌細胞可以產生高水平的CXCL4，抑制抗腫瘤免疫，導致了腫瘤的復發，抑制該趨化因子，有助于抗腫瘤治療，該發現提供了一種新穎的抗腫瘤化療后免疫治療，有助于減少腫瘤化療后復發率。

3 展 望

趨化因子及其受體從不同的方面促進惡性腫瘤的演進，在惡性腫瘤的發生、發展及轉移中發揮著重要作用，了解這些方面的機理可以為未來的惡性腫瘤治療提供理論依據。隨著越來越多的趨化因子及其受體的發現，進一步研究趨化因子參與惡性腫瘤發生、生長、侵襲和轉移的具體調控機制和動力學過程，趨化因子有望成為治療惡性腫瘤新的策略和手段，在惡性腫瘤的預后判斷中將有著廣闊的臨床應用前景。

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（2015-10-26 收稿 2015-12-09修回）

（責任編輯 潘奕婷）

Effects of chemokines in the formation and development of malignant tumor

SUN Dengqun and GONG Renhua. Department of General Surgery, Anhui Provincial Corps Hospital, Chinese People’s Armed Police Forces, Hefei 230041,China

Chemokines are a group of low molecular weight proteins with chemotactic functions that control the migration of cells between tissues and corresponding parts, and interactions of cells within tissue. Initially chemokines were appreciated as important mediators for immune cell migration. In recent years the important roles that chemokines play in the malignant tumor growth and progression have been acknowledged. Chemokines can directly modulate the growth of tumors by inducing the proliferation of cancer cells and preventing their apoptosis. They also direct tumor cell movement as required for metastasis. The author reviewed the research progresses of chemokines in malignant tumor formation and progression, for further understanding of the mechanisms of growth, angiogenesis, invasion and metastasis of tumor that mediated by chemokines. And ultimately provide new therapeutic strategies for malignant tumor patients.

chemokines; chemokine receptors; malignant tumor

R73-3

10.13919/j.issn.2095-6274.2015.12.011

安徽省自然科學基金項目（1208085MH）；武警部隊高層次技術專家人才培養對象（130318）

孫登群，博士，副主任醫師，

E-mail：sundengqunsy@126.com

230041 合肥，武警安徽總隊醫院普通外科