胃癌與雌激素受體、孕激素受體關系的研究進展

劉 楊 周業江

作者單位：646000瀘州醫學院第一附屬醫院　　▲通訊作者：周業江　E-mail：zyj7525@163.com

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胃癌與雌激素受體、孕激素受體關系的研究進展

劉 楊 周業江▲

作者單位：646000瀘州醫學院第一附屬醫院▲通訊作者：周業江E-mail：zyj7525@163.com

【摘要】目的 探討胃癌與雌激素受體、孕激素受體的研究進展。方法 采用文獻檢索的方法檢索國內外關于近5年有胃癌與雌激素受體、孕激素受體關系的相關文獻。結果 通過本次研究我們發現：（1）ER的結構與表達、信號傳導途徑、ERɑ、ERβ主要區別；（2）PR的結構、作用機制；（3）ERɑ、ERβ、PR與胃癌的關系及ER、PR對于胃癌的診斷價值。結論 胃癌的發病機制仍不清楚，但隨著分子生物學的發展，雌激素受體、孕激素受體的表達可能與胃癌的發生、發展有關。

【關鍵詞】胃癌；ER；PR；內分泌治療；研究進展

2008年全世界新發胃癌病例約988000人，其中男性發病數約為女性患者兩倍左右，但這一現象尚不清楚，此后有學者指出胃癌中存在性激素受體：雌激素受體（Estrogen receptor，ER）、孕激素受體（Progesterone receptor，PR），這也可能是激素受體水平表達差異造成男女胃癌發病率差異的原因。自從國外學者在胃癌中發現 ER 后，后來又有其他學者在胃癌中發現了 PR 的表達。隨著對ER在非靶器官腫瘤進展中作用的逐漸認識，針對ER的靶向治療逐漸受到重視，此方面的研究將有可能為胃癌的內分泌治療提供依據。

1　雌激素受體（ER）

1.1ER的結構與表達

目前對胃癌中ER表達研究較為廣泛和深入，ER陽性率各家報道不同，為10%～50%［1］。ER在胃癌中的表達沒有明顯的性別差異，但與分化和分期等顯著相關，ERα和ERβ對胃癌作用可能不同。ER分為經典的核受體和近年來發現的膜受體。經典ER有ERα和ERβ。ERα不同的亞型有ERα36、ERα46 和ERα66等［2］；ERβ不同的亞型有ERβ1、ERβ2、ERβ3、ERβ4和ERβ5等，并且這些ERβs大都是首先在細胞質中被首次發現［3］。經典雌激素核受體也有極少部分可同時出現在胞核與胞膜；而膜受體主要有GPR30（GPER1）、以及Gaq-ER和ER-X等［4］。ER從N端到C端分為A、B、C、D、E和F6個結構域，其受體蛋白分為轉錄、DNA結合、配基結合及受體蛋白鉸鏈區4個功能域。ERα和ERβ之間不同結構域的同源性不同，DNA結合域高度同源，配基結合域的同源性大約60%，而A、B、D、F段的保守性較差，雌激素與ERα和ERβ的親和力大致相同［5］。

1.2ER的信號傳導途徑

ER有2類信號轉導途徑：（1）iER途徑，雌激素通過iER產生基因組效應，促進細胞增殖；（2）mER途徑，雌激素與mER結合，通過激活絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）等產生非基因組效應發揮作用。ER信號通路中，雌激素與ER結合后主要通過非基因途徑和基因途徑產生效應［6］。低濃度雌激素激活MAPK/ERK信號通路，加速腫瘤的生長，促進癌細胞的擴散；而高濃度時，則抑制細胞生長。這種雙向效應是由于Src根據雌激素濃度激活或抑制 Src/EGFR/STAT5信號通路［7］。

1.3ERɑ、ERβ主要區別

（1）激活蛋白-1是胃癌基因蛋白產物通過亮氨酸拉鏈結構連接而組成的二聚體，對胃癌的表達起關鍵作用。而ERɑ、ERβ與激活蛋白-1位點的作用正好相反。ERɑ激活基因轉錄，而ERβ抑制轉錄，ERβ對ERɑ起負性調控作用。（2）有學者［8］觀察ERɑ被敲除的大鼠，結果發現大鼠出現出血性囊腫和無功能性黃體，子宮、宮頸缺乏雌激索刺激的增生。但是對大鼠敲除ERβ后，結果發現卵巢仍可正常發育。（3）ERɑ能誘導PR的表達，ERβ則對PR呈負性調節。

2　孕激素受體（PR）

2.1PR的結構

孕激素受體（progesterone recepor，PR）也是核受體家族一員，孕激素則間接抑制PR合成。PR的功能區主要由羧基端的配體結合區（LBD）、中央的DNA結合區（DBD）以及多個活性功能區（AFs）。配體結合區（LBD）的主要作用是同孕激素等配體相結合而傳遞信息；DNA結合區（DBD）的作用是與核內的孕激素反應元件結合啟動相關基因的轉錄；多個活性功能區（AFs），AF-1位于氨基末端，為配體非依賴性，AF-2位于LBD內，具有配體依賴活性。PR-B具有氨基末端164個氨基酸所組成的AF-3功能區。除了這三大功能區外，PR還包括鉸鏈區和核定位信號。

2.2PR的作用機制

PR的作用機制與HPR相似，HPR通常以二聚體形式存在，無相應配體存在時，受體無轉錄活性并與熱休克蛋白（HSP）結合形成復合物，與相應配體結合時，受體的構象發生改變，單節受體從 HSP復合物上解離下來，自動形成二聚體，并通過與靶基因調節區域的DNA結合，參與對靶器官增殖和分化的調控［9］。

3　ER、PR與胃癌

3.1ERɑ 與胃癌的關系

ER是可被雌激素激活的核受體超家族的G蛋白偶聯受體，存在有ERα和ERβ亞型兩種。酶聯免疫分析法和免疫組化法均可檢測到正常胃粘膜上皮有ERɑ、ERβmRNA表達，但主細胞中沒有表達。有研究指出雌激素可通過壁細胞和神經細胞上的兩種受體發揮對胃酸的抑制作用。ERɑ陽性多見于分化小良的低分化腺癌、印戒細胞癌，在矯正了年齡、性別、腫瘤分化等因素的差異后，ER陽性表達是個胃癌預后不良的獨立危險因素。還有研究指出ERɑ陽性患者的5年生存率明顯低于ERɑ陰性患者［10］。對于ERɑ在男性和女性胃癌患者中的差異，研究指出男性、女性患者ERɑ陽性率分別為32%和8%。ERɑ能夠促進胃癌細胞SGC-7901 的生長，而雌激素受體拮抗劑三苯氧胺則可部分抑制這一過程。

3.2ERβ與胃癌的關系

ERβ與胃癌的關系由于人類中的ERβ直到 1996才被發現，因此關于ERβ在胃癌中的表達報道較少，有學者［11］指出胃癌中ERɑ、ERβmRNA陽性率分別是51%和73%，即ERβ在胃癌中陽性率明顯高于ERɑ的陽性率。此外ERɑ與ERβ與腫瘤癌變的機制也明顯有區別，ERɑ誘導胃癌癌變的機制可能是誘導過氧化物酶體的增殖，主要通過以下配體發揮作用：diethylsti]bestrol、17-p-estraiol、estrone、moxestrol、4-OH-estriol、17-p-diol、genistein而ERβ與胃癌的關系是調節核轉錄因子家族，而抑制胃癌癌變，結合的配體分別為：dienostrol、dietllyl、coumestrol、estrone、genistein、nafoxidine、2-OH-estradiol、tamoxifen、moxestrol。此外在不同病理類型的胃癌中，ERβ陽性表達率不盡相同，彌漫型胃癌胃癌中明顯高于其他病理組織學類型。還有研究指出ERβ陽性者與淋巴結轉移率低。

3.3PR與胃癌的關系

PR作為細胞內甾體激素核受體超家族的成員能特異性結合孕激素，人類PR的編碼基因定位與染色體 11q22。在1983 年，國外學者首次在胃癌組織中發現PR的表達，但陽性率僅為135～18%。1992 年，有學者使用ELISA法對100例胃癌標本進行檢測，結果PR陽性率僅為8.9% 。研究認為PR表達與胃癌部位、浸潤深度和組織類型多無相關，而PR陽性多見于分化不良的低分化癌、印戒細胞癌和未分化癌。此外還有研究指出PR陽性表達在癌旁組織高于癌組織，推測這與PRmRNA異構體與腫瘤的發展有密切關系。

4　ER、PR對于胃癌的診斷價值

ER、PR在不同組織中的表達差異已被研究所證實。有學者分析了ER、PR在胃癌與乳腺癌中的差異，ER、PR上皮鈣依賴黏附蛋白的缺失在胃癌中比腺癌更為明顯，提示 ER或PR陽性對胃癌更具有診斷價值。還有學者使用應用單克隆抗體檢測CK20與ER或PR在印戒細胞胃癌中的表達，結果CK20陽性+ER陽性對印戒細胞癌胃癌的特異性及敏感性明顯高于CK20陽性+PR陽性。還有學者分析了侵襲胃癌ER、PR的表達，結果發現PR陽性者的侵襲轉移能力明顯高于ER陽性者，提示ER、PR的檢測有利于發現胃癌的病理學行為與侵襲程度。

綜上所述，從近10年的文獻來看，ER、PR在胃癌中的表達水平仍不完全確定，從0%到50%以上皆有，ER、PR在胃癌中的作用不僅與雌孕激素，還與多種內在物質相互影響。因此ER、PR陽性胃癌是一種激素依賴性腫瘤，術后應該采用化療加內分泌治療以延長患者生存期有重要意義。

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Research Progress of Relationship Between Gastric Cancer and Estrogen Receptor，Progesterone Receptor

LIU YangZHOU YejiangThe first hospital affiliated to Luzhou Medical College，Luzhou 646000，China

【Abstract】

Objective To investigate the research progress of gastric cancer and estrogen receptor，progesterone receptor.Methods By using the method of literature retrieval to search related literature about the relationship between gastric cancer and estrogen receptor，progesterone receptor in recent 5 years at home and abroad.Results Through this research we found that：（1）The main difference between ER structure and expression，and signal transduction pathway，and ERɑ，ERβ; （2）structure of PR and mechanism;（3）The relationship between ERɑ，Erβ，PRand gastric cancer，value of PR diagnosis on gastric cancer.Conclusion The pathogenesis of gastric cancer is still unclear，but with the development of molecular biology，estrogen receptor，progesterone receptor expression may be related to gastric carcinogenesis，development of relevant.

【Keywords】Gastric cancer，ER，PR，Endocrine therapy，Research progress

doi：10.3969/j.issn.1674-9316.2015.12.012

【中圖分類號】R735.2

【文獻標識碼】A

【文章編號】1674-9316（2015）12-0014-03