雙重差分模型在醫(yī)學研究中的應用*

沈敏學 胡 明△ 曾 娜,2 孫振球

·方法介紹·

雙重差分模型在醫(yī)學研究中的應用*

沈敏學1胡 明1△曾 娜1,2孫振球1

雙重差分模型(difference-in-differences,DD)由Ashenfelter和Card于1985年對一項干預研究進行評價時提出[1]，其后該模型在計量經(jīng)濟學領域得到廣泛應用[2-4]。DD模型提出的背景是：一項公共政策的實施無法保障干預組與對照組的隨機化，反應變量在基線水平上未必可比，因此如果只通過自身前后對照或兩組在橫斷面上的對比，難以得到政策實施效果的無偏估計。此外，大規(guī)模的人群調(diào)查難以對個體進行隨訪，因此二次抽樣也限制了統(tǒng)計學方法的選擇。DD模型適用于醫(yī)學研究，尤其是公共衛(wèi)生研究[5-10]。本文在介紹DD模型基本原理和形式推廣的基礎上，將其與重復測量的方差分析和混合模型進行比較，并以實例說明幾種模型的適用條件與區(qū)別。

基本原理

DD的核心是模型構造雙重差分估計量(DD estimator)。設分組變量Gi∈{0,1} ，時間變量Ti∈{0,1} ，DD的基本模型可表示如下式：

Yi=β0+β1Gi+β2Ti+β3(Gi·Ti)+ei

其中，分組和時間均為啞變量，Gi·Ti是二者的交互項，ei為殘差。

值得注意的是，分組變量并不等同干預，因為在基線水平(即Ti=0時)，兩組均未接受干預。當Gi=1且Ti=1，即啞變量Gi·Ti=1時才指代干預。不難得出，干預組和對照組在干預實施前后應變量的數(shù)學期望(均數(shù))分別如下:

E[Y|G=1,T=0]=β0+β1

E[Y|G=1,T=1]=β0+β1+β2+β3

E[Y|G=0,T=0]=β0

E[Y|G=0,T=1]=β0+β2

一般線性模型須滿足Gauss-Markov假設，即殘差的均數(shù)為零且獨立于解釋變量，因而無殘差項。

雙重差分估計量是橫向和縱向比較的結合，即干預組前后差異與對照組前后差異之差，實際上是時間和分組交互項的偏回歸系數(shù)β3。在資料滿足線性回歸條件的基礎上，采用最小二乘法(OLS)即可得到β3的無偏估計[11]。

應用DD模型評估干預效果時，除應符合線性回歸的前提外，還應滿足3個假設：干預措施對對照組不產(chǎn)生影響；干預之外的因素對干預組和對照組影響相同；干預組和對照組中觀察單位的某些特征分布穩(wěn)定，不隨時間變化[12]。

形式推廣

1.DDD模型

自然實驗中，對照組的選取可能影響效應估計的穩(wěn)健性。此處以Gruber給出的例子來說明[13]：某地政府強制要求企業(yè)雇主為其20～40歲的已婚女性員工購買覆蓋生育費用的醫(yī)療保險，分析政策對該年齡段已婚女性的工資是否有影響。Gruber選取了3組對照：本地20～40歲未婚男性及40歲以上男性；非政策實施地20～40歲的已婚女性；非政策實施地20～40歲未婚男性及40歲以上男性。該例中，如果僅以非政策實施地的人群為對照，則可能因各地經(jīng)濟發(fā)展狀況不同而對工資造成不等量的影響，對政策效應的估計是有偏的；如果僅以本地男性為對照，則可能存在其他宏觀因素(如國家層面的政策)對男女工資水平有不等量的影響。以T表示時間變量，G表示分組變量(政策實施)，S表示性別變量，則回歸模型可表示為下式：

Yi=β0+β1Gi+β2Ti+β3(Gi·Ti)+β4Si+β5(Gi·Si)+β6(Ti·Si)+β7(Gi·Ti·Si)+ei

DDD估計量為干預組和對照組DD估計量之差，在滿足線性回歸條件的基礎上，由OLS估計的DDD統(tǒng)計量為各變量交互項的偏回歸系數(shù)β7，如下式：

-(E[Y|G=0,T=1,S=1]+E[Y|G=0,T=0,S=1])}

-{(E[Y|G=1,T=1,S=0]+E[Y|G=1,T=0,S=0]

+(E[Y|G=0,T=1,S=0]-E[Y|G=0,T=0,S=0])}=(β3+β7)-β3=β7

2.一般化模型

當分組和時間變量的水平數(shù)超過2時，基本DD或DDD模型可推廣為一般化模型。此外，在自然試驗中，干預組和對照組的非隨機化分配將導致觀察單位特質(zhì)分布的不均衡，因此在一般化模型中，通常會考慮分組和時間之外的解釋變量。下式中，向量λT和αG分別為分組和時間啞變量的偏回歸系數(shù)，向量γ為觀察單位變量(如人口學特征)ZGT的偏回歸系數(shù)，向量β為交互項的偏回歸系數(shù)，即DD估計量。

Yi=λΤ·Τ+αG·G+β·XTG+γ·ΖTG+eι

考慮到個體觀測值可能存在非獨立性[14]，一般化模型還可推廣為多水平模型，如下式。

Yi=λΤ·Τ+αG·G+β·XTG+γ·ΖTG+vgι+uigt

其中，vgt為群組水平隨機誤差，uigt為個體水平隨機誤差。

3.廣義線性模型

當應變量不服從正態(tài)分布時，則應對其進行數(shù)學變換，或采用廣義線性模型，如Probit模型、Logit模型等[15]。Ai和Norton指出，有學者誤將廣義線性模型中交互項的偏回歸系數(shù)等同于干預效果[16]。實際上，因連接函數(shù)的存在，DD估計量已演變?yōu)橄率?Φ為Probit函數(shù))：

Yi=Φ(α·G+β·T+γ·G·T)

含義是：“接受了干預”的干預組和(G=1,T=1,G×T=1)“假定沒有接受干預”的干預組(G=1,T=1,G×T=0)在第2個時間點上數(shù)學期望的差值。

相關統(tǒng)計學方法的比較

將雙重差分模型(此處指線性模型)與醫(yī)學研究中常用的重復測量方差分析及混合模型進行比較，見表1。

實 例

此處列舉兩個例子，第一例為重復測量數(shù)據(jù)，第二例為混合橫斷面數(shù)據(jù)(二次抽樣)，分別用雙重差分模型、重復測量資料的方差分析和混合模型進行估計和結果的比較。

例1 將20名高血壓病患者隨機分為兩組，對處理組予以某種治療，對照組不予處理，在治療前后分別測定血壓。以舒張壓為結局變量，試評價治療的效果(摘自研究生規(guī)劃教材《醫(yī)學統(tǒng)計學》第四版第12章[11])。

本例是簡單的重復測量設計資料，現(xiàn)用雙重差分模型和重復測量方差分析分別對其治療效果進行估計，結果見表2和表3。經(jīng)Mauchly檢驗，該資料滿足“球?qū)ΨQ”假設，即重復測量誤差的協(xié)方差矩陣為球?qū)ΨQ結構，因此兩個模型的估計都是有效的。重復測量資料的方差分析顯示，分組和時間存在交互作用，處理組的降壓效果優(yōu)于對照組，兩組血壓的前后差值分別為-16.0和-4.2，二者之差也剛好等于DD估計量-11.8，因此兩個模型的結論一致。二者的區(qū)別在于：重復測量方差分析中，時間和分組變量的統(tǒng)計學檢驗是對其主效應的檢驗(盡管當交互作用存在時，分析主效應意義不大)；而在DD模型中，“分組”并不等同于“處理”，因為在基線上兩組都未接受治療，其偏回歸系數(shù)是基線時兩組舒張壓均數(shù)之差。

需注意的是，在實際研究中，干預組和對照組并不總是均衡可比的；重復測量值之間往往具有相關性，擬合線性模型可能虛增檢驗效能，增加I類錯誤的概率；隨機誤差可能與協(xié)變量有相關關系，使用最小二乘法將導致模型的錯誤估計。因此需要充分考察數(shù)據(jù)的特征和模型的使用前提，并適時采用加權最小二乘法、廣義最小二乘法等進行參數(shù)估計。

例2 研究者對西部地區(qū)12所小學4～6年級學生進行營養(yǎng)知識的健康教育，以學校為單位進行隨機化分組。干預實施前，從干預組和對照組中共抽取了378名學生進行營養(yǎng)知識測試；干預一年后，再次隨機抽取了478名學生進行測試[18]。現(xiàn)以測試總分為評價指標，試估計健康教育的效應。

該例沒有對樣本進行隨訪，進行了二次抽樣，因此無法使用重復測量資料的方差分析。現(xiàn)以雙重差分模型和混合模型分別對干預效應進行估計[19-20]。由表4可知，DD模型的雙重差分估計量為2.90，混合模型估計的交互項固定效應為4.04，高于DD模型的估計值。實際上，引入交互項后，混合模型是多水平的DD模型。由隨機效應可知，該數(shù)據(jù)具有層次結構，測試分數(shù)在學校水平上存在一定聚集性。盡管兩種方法估計所得的干預效果較接近，但由于學校水平殘差不為零，因此個體水平殘差的分布不再滿足OLS估計的前提，單水平DD模型可能導致錯誤的推論。

小 結

在醫(yī)學研究尤其是公共衛(wèi)生研究中，未必總能通過隨機化分配或匹配來保證干預組和對照組的可比性。雙重差分模型通過構造雙重差分估計量來控制和消除其他協(xié)變量對干預效果的影響，且不要求個體水平的重復測量，簡單易行，是評價自然實驗的良好方法。實際應用時，應充分考慮模型協(xié)變量的選取，消除不匹配的因素，以保證效應的正確估計；應考察模型估計方法的前提條件和適用性，選取適當?shù)膮?shù)、半?yún)?shù)或非參數(shù)估計；當資料存在層次結構時，應考慮誤差在不同水平上的分布以及變量之間的協(xié)方差和相關關系，并可將雙重差分模型與多水平模型結合應用；當應變量不滿足正態(tài)分布時，還應進行數(shù)學轉換，或采用廣義線性模型來擬合資料。

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(責任編輯：郭海強)

附錄：例題SAS程序

例1

/*例1:重復測量方差分析*/

data example1a;input t1 t2 group @@;

cards;/*每例患者一條記錄*/

130 114 1

……

134 128 2;

proc glm;class group;model t1 t2=group;repeated time 2

contrast(1)/summary;

run;

/*例1:DD模型*/

data example1b;input BP time group @@;

cards;/*每次測定一條記錄，同一患者可有多條記錄*/

130 1 1

114 2 1

……

134 1 2

128 2 2;

data example1b;set example1b;interact=time * group;

run;

proc reg;model BP=time group interact/std;

run;

例2

/*例2:混合模型*/

data example2;input school time group score @@;

cards;/*每次測定一條記錄*/

1 1 1 14

1 1 1 13

……

12 2 2 18

12 2 2 21;

data example2;set example2;interact=time * group;

run;

proc mixed;class school;model score=time group interact/s;random intercept/sub=school type=vc;

run;

/*例2:DD模型，數(shù)據(jù)格式同上*/

proc reg;model score=time group interact/std;

run;

國家自然科學基金(81402770)

1.中南大學公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系(410078)

2.中南大學湘雅三醫(yī)院臨床營養(yǎng)科(410013)

△通信作者：胡明，E-mail:huming0129@126.com