應用含時依協變量Cox回歸模型探討美沙酮維持治療者HCV陽轉危險因素*

鄒 霞 張 磊 凌 莉△

應用含時依協變量Cox回歸模型探討美沙酮維持治療者HCV陽轉危險因素*

鄒 霞1,2張 磊2,3△凌 莉1,2△

目的 了解廣東省社區美沙酮維持治療(MMT)受治者中丙型肝炎病毒(HCV)的陽轉率，探討MMT受治者HCV陽轉危險因素。方法 選取廣東省15家社區MMT門診的所有受治者從2006年7月開診至2014年3月進行追蹤調查。調查基線時一般人口學特征，高危行為，HIV、HCV、梅毒及結核感染情況。入組后每天記錄受治者服藥劑量，每月對受治者進行尿嗎啡檢測，并每半年進行一次高危行為調查和HCV檢測。定義觀察終點為受治者發生HCV陽轉。通過陽轉人數除以隨訪人年數計算陽轉率。采用含時依協變量的Cox回歸模型分析HCV陽轉的影響因素。比例風險假定采用Martingale殘差法和Schoenfeld殘差法進行檢驗。結果 本研究共納入1077名受治者，發生陽轉440名，總隨訪2142.2人年，HCV陽轉率為20.54/100人年。研究發現服用MMT劑量高于60ml(HR：1.53,1.09-2.14)、過去1個月注射吸毒(HR：2.49,1.60-3.87)的受治者發生HCV陽轉的風險較大。結論 較高的服藥劑量和過去一個月注射吸毒是HCV陽轉的危險因素。

社區美沙酮維持治療 HCV陽轉 時依協變量Cox回歸 影響因素

注射吸毒人群是丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染的高危人群。在我國，注射吸毒人群中HCV的感染率高達61.4%[1]。社區美沙酮維持治療(methadone maintenance treatment,MMT)被認為是能夠預防和控制血液傳播疾病的有效措施。有研究表明，受治者在接受治療過程中，隨著其參加治療的時間變化，高危行為發生率逐漸降低[2]。

Cox回歸是一種半參數的生存分析方法，可用于隨訪資料中探討結局事件的影響因素?？紤]到受治者在接受MMT治療過程中的高危行為隨時間的改變而改變，具有時依協變量的特點。因此，可擬合帶時依協變量的Cox回歸模型。雖然目前已有較多研究介紹了帶時依協變量Cox回歸模型的原理及方法[3]，但是這一方法在國內的應用仍然相對缺乏。本研究通過長期的追蹤隨訪研究，應用含時依協變量的Cox回歸模型，探討HCV發病率的影響因素。通過研究發現高危特征人群，為針對高危人群實施有效措施、降低HCV發病率提供參考依據。

對象與方法

1.研究對象

本研究選取廣東省15家社區美沙酮維持治療門診進行調查，從2006年7月至2014年3月對所有參加社區美沙酮維持治療的受治者進行隨訪，滿足以下條件的受治者納入研究：(1)經多次戒毒治療仍不能戒斷毒癮的成癮者；(2)年齡在20周歲以上；(3)維持治療機構所在縣(市、區)居民或在本地居住6個月以上且具有當地暫住證的外地戶籍公民；(4)具有完全民事行為能力。對于已感染艾滋病病毒的濫用阿片類物質成癮者，可以不要求第2項條件[4]；(5)基線HCV檢測為陰性；(6)獲得受治者知情同意。排除：(1)由其他門診轉診的受治者；(2)有活動性肺結核需要接受治療者；(3)沒有接受HCV隨訪檢測者。

2.調查方法

本研究由MMT門診醫護人員在受治者參加治療時進行調查，了解受治者一般人口學特征、高危行為特征及進行HIV、HCV、梅毒和結核檢測。之后每天記錄受治者服藥劑量，每個月收集受治者尿樣進行尿嗎啡測試以檢測受治者在過去1周內是否使用阿片類物質(除美沙酮外)，每半年對受治者進行一次隨訪，采用問卷調查受治者以上高危行為特征并采集受治者血樣進行HCV檢測。所有收集的信息將錄入美沙酮維持治療門診工作系統中，數據由門診醫護人員下載并刪除姓名等可識別身份信息。

3.實驗室檢測方法

門診醫護人員采集15ml受治者血樣，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)法進行HCV檢測。尿嗎啡試驗由門診醫護人員收集受治者尿液，采用國家統一發的尿嗎啡定性尿檢試劑盒，采用膠體金法進行檢測。

4.統計分析

本隨訪研究中定義觀察終點為受治者發生HCV陽轉。陽轉率指標采用陽轉密度，即HCV陽轉的例數除以總隨訪的人年數。受治者至研究截止時仍未發生結局事件定義為右刪失，受治者在研究截止前退出則定義為左刪失。本研究采用Cox回歸對受治者發生HCV陽轉的影響因素進行分析。將一般人口學特征作為固定協變量。由于本研究對受治者治療過程中的高危行為每半年進行了一次隨訪調查，將高危行為作為時依協變量進行分析，檢驗其與隨訪時間的交互作用。比例風險假定采用Martingale殘差法和Schoenfeld殘差法檢驗進行檢驗[5]。對不滿足比例風險假定的固定協變量采用分層比例風險Cox回歸模型。將單因素Cox回歸分析中P值小于0.20的因素納入多因素Cox回歸模型，雙側檢驗P值小于0.05為差異有統計學意義。數據分析使用SAS 9.2軟件。

結 果

1.一般特征及陽轉情況

本研究總共納入1077名基線檢測為HCV陰性的受治者，平均年齡(35.41±7.12)歲，最小18歲，最大67歲。其中男性970人，占90.1%；無業或待業者630人，占58.5%；已婚者597人，占55.4%；文化程度在初中及以下者825人，占76.6%。平均吸毒年限約10.5年；受治者治療過程中尿檢陽性比大于60%共235人，占36.7%；平均服藥劑量60ml及以上者180人，占28.3%。所有基線檢測為HCV陰性的受治者中，83人感染HIV，感染率為7.7%；28人感染梅毒，感染率為2.8%。在所有的受治者中，440名發生了陽轉，總隨訪2142.2人年，陽轉密度為20.54/100人年。

2.高危行為特征及變化趨勢

對受治者高危行為的隨訪中，吸毒行為發生比例明顯下降：第一年內由基線時1077人(占100%)迅速下降至167人(占27.9%)，至隨訪結束僅1人吸毒(占5.9%)；在吸毒的受治者中，有注射吸毒行為的受治者比例于基線時為419人(占53.8%)，而至第1年隨訪時108人(占69.7%)發生了注射吸毒行為，隨訪結束僅1人報告了注射吸毒；共用針具行為則由基線時32人(占7.7%)，至第1年隨訪時有14人(占13.0%)，隨訪結束時僅1人報告未共用針具；受治者性行為發生人數于基線時為558人(占72.2%)，其中多性伴51人(占9.2%)，至隨訪結束時有8人(占44.4%)發生性行為，均無多性伴性行為；在基線時，最近一次性行為使用安全套者235人(占41.0%)，在隨訪過程中變化不明顯，受治者高危行為變化趨勢圖見圖1。

高危行為與時間的交互作用進行分析結果顯示：過去1個月繼續吸毒、最近一次性行為時使用安全套與時間具有交互作用(詳見表1)。

3.單因素及多因素含時依協變量Cox回歸分析

研究發現，性別、婚姻狀況、文化程度、吸毒年限、HIV感染、服藥劑量高于60ml、過去1個月注射吸毒是HCV陽轉的危險因素(P<0.05)。而工作狀況、感染梅毒、過去3個月發生過性行為、最近一次性行為時使用安全套可能是HCV陽轉的影響因素(P<0.20)，納入多因素分析(詳見表1)。

多因素研究結果發現，服用MMT平均劑量高于60ml、過去1個月注射吸毒是HCV陽轉的高危因素。

討 論

吸毒人群中HCV的患病率和發病率均較高。本研究通過長期追蹤調查獲得8年廣東省15家社區MMT門診的受治者HCV發病率高達20.54/100人年，遠遠高于云南省德宏州社區MMT人群中HCV的發病率(2.82/100人年)[6]。雖然受治者治療期間發生高危行為的比例逐年降低，但是仍然有較高比例的受治者持續發生高危行為[7]。本研究對受治者參加治療后的高危行為進行調查發現，MMT治療在改善受治者高危行為方面的效率存在差別，與國外相關研究結果一致[8]。受治者在接受社區MMT治療過程中的高危行為改善效果不明顯也可能與受治者不能長期維持在治療中有關。提高受治者的維持率是目前我國社區MMT項目亟待解決的關鍵問題。

*:PH假定檢驗：對一般人口學特征、感染狀況及治療特征采用Martingale殘差法，統計量為Waldχ2；高危行為特征采用Schoenfeld殘差法進行檢驗，計算Peason相關系數r，同時分析高危行為變量與時間的交互作用;HR(Hazard ratio)，即風險比值比。

由于受治者高危行為在治療過程中發生變化，而HCV的感染狀況往往與其發病前最近的高危行為有關。本研究考慮了高危行為隨著參加社區MMT的變化，發現注射吸毒行為是HCV感染的高危影響因素，與其他研究結果一致[9-10]。對于治療中的因素分析發現，服用MMT劑量高于60ml的受治者發生HCV的風險較高。由于受治者服藥劑量可能與受治者使用毒品量有關，因此提示對于服用較高劑量的受治者應當關注其高危行為的發生情況。通過門診隨機尿檢的監測，可及時發現高危行為信號并開展干預措施，降低其感染HCV的風險。

雖然已經有大量研究提示了社區MMT在降低疾病發生上的有效性，但是在不同的地區及不同的門診仍然存在較大的差異性。本研究對廣東省15家門診的調查顯示在社區MMT門診中的受治者HCV發病率仍然很高，這對社區MMT門診的開展具有一定的警示作用。提示在門診中有必要及時對受治者的高危行為，尤其是注射吸毒行為進行監測，并加強對受治者的疾病檢測情況，并加強門診輔助服務措施，使受治者長期維持，減少疾病感染風險。

[1]Xia X,Luo J,Bai J,et al.Epidemiology of hepatitis C virus infection among injection drug users in China:systematic review and meta-analysis.Public Health,2008,122(10):990-1003.

[2]Zhang L,Chow EP,Zhuang X,et al.Methadone maintenance treatment participant retention and behavioural effectiveness in China:a systematic review and meta-analysis.PLoS One,2013,8(7):e68906.

[3]駱福添,胡孟璇.帶時變協變量的Cox模型及其應用.中國衛生統計,1988(4):32-36.

[4]衛生部、公安部、國家食品藥品監督管理局關于印發《濫用阿片類物質成癮者社區藥物維持治療工作方案》的通知.中華人民共和國衛生部公報,2006(08):29-40.

[5]錢俊，周業明，陳平雁.Cox比例風險假定的線性相關檢驗及應用.中國衛生統計,2009,26(3):261-263.

[6]段松,韓晶,唐仁海,等.云南省德宏州美沙酮維持治療者丙型肝炎病毒新發感染率及影響因素研究.中華流行病學雜志,2013,34(6):552-556.

[7]Chen W,Xia Y,Hong Y,et al.Predictors of continued HIV-risk behaviors among drug users in methadone maintenance therapy program in China-a prospective study.Harm Reduct J,2013,10(1):23.

[8]Marsch LA.The efficacy of methadone maintenance interventions in reducing illicit opiate use,HIV risk behavior and criminality:a meta-analysis.Addiction(Abingdon,England),1998,93(4):515-532.

[9]Bravo MJ,Vallejo F,Barrio G,et al.HCV seroconversion among never-injecting heroin users at baseline:no predictors identified other than starting injection.The International journal on drug policy,2012,23(5):415-419.

[10]Peles E,Schreiber S,Rados V,et al.Low risk for hepatitis C seroconversion in methadone maintenance treatment.Journal of addiction medicine,2011,5(3):214-220.

(責任編輯：郭海強)

Applying Time-dependent Cox Regression Model to Explore the Risk Factors of HCV Seroconversion among Clients in Methadone Maintenance Treatment

Zou Xia,Zhang Lei,Ling Li

(School of Public Health,Sun Yat-sen University(510080),Guangdong)

Objective To explore the incidence of HCV seroconversion among clients in methadone maintenance treatment in Guangdong Province,and the risk factors of HCV seroconversion.Methods We selected all the clients in 15 MMT clinics in Guangdong Province.The clients were included from July 2006 to March 2014,and were followed from their enrolments to drop-outs.Clients were investigated on the demographic information,risk behaviors,and the results of HIV,HCV,and syphilis tests at baseline.Thereafter,daily dosage were also recorded.All clients were required to submit urine samples to test for opioids monthly.HCV testing were conducted twice a year.Clients were also investigated biyearly on their risk behaviors.The primary outcome of our study was HCV seroconversion.We calculated the seroconversion rate using HCV seroconversion cases dividing the duration of follow-up.Time-dependent Cox regression model was applied to explore the risk factors of HCV seroconversion.Proportional hazard assumption was examined using Martingale and Schoenfeld residual methods.Results Totally 1077 seronegative clients were included in our analysis.Of whom,440 cases of HCV seroconversion.We followed for 2142.2 person-years in total.The seroconversion rate was 20.54 person-years.Clients who intake an average MMT dosage over 60 ml(HR:1.53,1.09-2.14),and inject drugs in the past 1 month(HR：2.49,1.60-3.87),have higher odds of HCV seroconversion.Conclusion High dosage of methadone and injection in the past 1 month predict HCV seroconversion.

Methadone maintenance treatment;HCV seroconversion;Time-dependent Cox regression;Risk factors

本研究獲國家自然科學基金資助(71173245，81473065)

1.中山大學醫學公共衛生學院(510080)

2.中山大學流動人口衛生政策研究中心

3.澳大利亞新南威爾士大學

△通信作者：凌莉，E-mail:lingli@sysu.edu.cn；張磊，E-mail:Lzhang@kirby.unsw.edu.au