培美曲塞或吉西他濱聯合奈達鉑治療晚期肺腺癌的近期療效及安全性

李函陽 方 鶴 南 鈺 鮑 欣 于 平 劉林林 (吉林大學第二醫院甲狀腺外科，吉林 長春 130041)

培美曲塞或吉西他濱聯合奈達鉑治療晚期肺腺癌的近期療效及安全性

李函陽 方 鶴 南 鈺 鮑 欣 于 平 劉林林 (吉林大學第二醫院甲狀腺外科，吉林 長春 130041)

目的 探討培美曲塞聯合奈達鉑、吉西他濱聯合奈達鉑方案初治及復治晚期肺腺癌的近期療效及安全性。方法 入組符合條件的晚期肺腺癌患者96例，分為培美曲塞聯合奈達鉑化療方案組(培美曲塞組)及吉西他濱聯合奈達鉑化療方案組(吉西他濱組)。培美曲塞組應用培美曲塞，500 mg/m2，第1天;奈達鉑80 mg/m2，第2、3天;治療前給予地塞米松，治療過程中補充葉酸及維生素 B12;吉西他濱組:吉西他濱1 000 mg/m2，第1、8天;奈達鉑80 mg/m2，第2、3天。每組方案21 d為1個周期，每2個周期評價療效，每個患者至少完成2個周期化療。根據RECIST標準對腫瘤的療效進行評價分為。完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病進展(PD)、疾病穩定(SD)，以CR+PR計算臨床治療有效率(RR)，以CR+PR+SD為疾病控制率(DCR)。記錄患者胃腸道反應程度、骨髓抑制情況，并適時給予白細胞或血小板等對癥治療;比較治療前后腫瘤標志物，評估兩組方案的毒副反應及安全性。結果 培美曲塞組42例，有效率為31.0%，疾病控制率為69.0%;吉西他濱組54例，有效率為26.0% ，疾病控制率為68.5%，兩組之間差異無統計學意義(P＞0.05)。經過初治/復治、男性/女性、PS評分0～1/PS評分2的分層分析后，兩組也均有較高的有效率，但兩組之間無統計學差異(P＞0.05)。兩組方案的主要不良反應均為骨髓抑制和惡心、嘔吐，培美曲塞組的Ⅲ和Ⅳ度毒副反應率低，并且Ⅲ ～Ⅳ度白細胞減少、血小板減少及惡心、嘔吐的發生率具有統計學差異(P＜0.05)。治療后患者腫瘤標志物均有所降低，兩組間差異無統計學意義。結論

培美曲塞聯合奈達鉑較吉西他濱聯合奈達鉑更適用于晚期肺腺癌的治療。

培美曲塞;吉西他濱;奈達鉑;肺腺癌

目前，根據非小細胞肺癌(NSCLC)的臨床分析進行個體化綜合治療，手術切除腫瘤主要適用于Ⅰ、Ⅱ和ⅢA期的患者〔1～4〕，超過70%的NSCLC患者在確診時已經處于局部晚期(Ⅲ期)或是有遠處轉移(Ⅳ期)，絕大部分已失去手術機會，所以化療在這部分肺癌患者的治療中占據重要地位〔5，6〕。美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)腫瘤學臨床實踐指南確定了以鉑類為基礎的兩藥聯合方案，并作為晚期NSCLC標準一線治療方案〔7〕，以有效延長生存期及改善生活質量。本研究對晚期肺腺癌患者分別采用培美曲塞聯合奈達鉑、吉西他濱聯合奈達鉑方案初治及復治晚期肺腺癌對比其近期臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2009年12月～2013年11月就診于吉林大學第二醫院腫瘤生物治療中心及微創治療中心經病理或細胞學確診的肺腺癌患者96例，男38例，女58例，平均年齡51.6歲;初治30例，復治66例;ECOGPS評分0～1分61例，2分25例;治療總周期283個，平均周期4個。均為ⅢB及Ⅳ期轉移的晚期肺腺癌患者。其中，培美曲塞組42例，男13例，女29例，平均年齡50.64歲;初治9例，復治33例;ECOGPS評分0～1分33例，2分9例;化療總周期177個，平均周期4.2個。吉西他濱組54例，男25例，女29例，平均年齡52.48歲;初治21例，復治33例;ECOGPS評分0～1分28例，2分16例;化療總周期206個，平均3.8個。

1.2 病例入選標準 (1)臨床治療規律，病史資料完整;(2)經病理確診為肺腺癌ⅢB期或Ⅳ期;(3)具有可測量的病灶;(4)治療前血常規、肝腎功能和心功能大致正常;(5)治療前美國東岸癌癥臨床研究會作組織功能狀態評分(ECOG PS)＜2分，預計生存期＞3個月;(6)治療前已簽署化療同意書;(7)患者未同時接受除了規定方案化療的其他治療措施;(8)患者需至少完成2個周期化療;(9)治療前后評估療效;(10)明確記載患者所有的毒副反應;(11)治療前后均行腫瘤標志物檢查。

1.3 治療方法 培美曲塞聯合奈達鉑方案:應用培美曲塞前1 d、當天和治療后1 d口服地塞米松4 mg，2次/d，培美曲塞治療過程中補充葉酸及維生素B12治療(葉酸為治療前7 d內至少口服5 d，整個用藥周期內連續服用，直至末次用藥結束后21 d停止，400 μg/d;維生素B12為首次治療開始前1 w內肌注1 000 μg，治療過程中每3個周期及9 w肌注1次)，根據患者體表面積計算培美曲塞聯合奈達鉑組具體劑量:培美曲塞500 mg/m2，第1天，靜脈輸注(培美曲塞500 mg/m2溶于100 ml 0.9%NaCl溶液中)，奈達鉑80 mg/m2，第2、3 天，靜脈輸注(奈達鉑80 mg/m2溶于500 ml 0.9%NaCl溶液中)。21 d為1個周期，每2個周期評價療效，每個患者至少完成2個周期化療。

吉西他濱聯合奈達鉑方案:根據患者體表面積計算吉西他濱聯合奈達鉑組具體劑量:吉西他濱1 000 mg/m2，第1、8天，靜脈輸注(溶于100 ml 0.9%NaCl溶液中)，奈達鉑80 mg/m2，第2、3天，靜脈輸注(奈達鉑80 mg/m2溶于500 ml 0.9%NaCl溶液中)。21 d為1個周期，每2個周期評價療效，每個患者至少完成2個周期化療。

兩組患者均于化療前1 d開始給予還原型谷胱甘肽1.8 g(溶于250 ml 0.9%NaCl溶液中，靜脈輸注)保肝治療及奧美拉唑40 mg(溶于100 ml 0.9%NaCl溶液中，靜脈輸注)保護胃黏膜治療，化療前1 h給予雷莫司瓊3 mg及地塞米松5 mg(分別溶于10 ml 0.9%NaCl溶液中)。每21天為1個周期，2個周期評價療效。所有患者至少接受2個周期以上的治療至病情進展停藥，若有效繼續應用至4～6個周期。

每個周期化療前后均提檢血常規和肝腎功能，根據情況適當進行對癥治療。

1.4 療效的評價 根據RECIST標準對腫瘤的療效進行評價。完全緩解(CR):所有可測量的病灶消失，至少持續4 w;部分緩解(PR):基線病灶的最大徑之和至少減小30%，至少持續4 w;疾病進展(PD):基線病灶的最大徑之和至少增大20%或出現新的病灶;疾病穩定(SD):基線病灶的最大徑之和雖有減小但未達到PR或有增大但未達到PD。以CR+PR計算臨床治療有效率(RR)，以CR+PR+SD為疾病控制率(DCR)。

1.5 毒副反應的評價 根據抗癌藥物急性與亞急性毒性反應分度標準進行分析。

1.6 治療前后檢測癌胚抗原(CEA)水平 參考值:0～10 ng/ml。

1.7 統計學方法 應用SPSS17.0軟件進行χ2及t檢驗。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較 培美曲塞組42例，CR 0例，PR 13例，SD 16例，PD 13例，RR為31.0%(13/42);吉西他濱組54例，CR 0例，PR 14例，SD 23例，PD 17例，RR 為26.0%(14/54)。組間比較無統計學意義(P＞0.05)。培美曲塞組DCR為69.0%(29/42)，與吉西他濱組〔68.5%(37/54)〕比較無統計學意義(P＞0.05)。

2.1.1 初治患者兩組方案及復治患者兩組方案的療效比較

入組患者中初治患者30例，培美曲塞組9例，其中CR 0例，PR 4例，SD 4例，PD 1例;吉西他濱組21例，其中CR 0例，PR 4例，SD 9例，PD 8例;培美曲塞組的RR為44.4%，雖略高于吉西他濱組(19.0%)，無統計學意義(P＞0.05)。入組患者中復治患者66例，培美曲塞組33例，其中CR 0例，PR 9例，SD 12例，PD 12例;吉西他濱組33例，其中CR 0例，PR 10例，SD 14例，PD 9例;培美曲塞組的RR為27.3%，雖略低于吉西他濱組(30.3%)，但無統計學意義(P＞0.05)。

2.1.2 不同性別患者兩組方案的療效比較 入組患者中男38例，其中培美曲塞組13例，CR 0例，PR 2例，SD 8例，PD 3例;吉西他濱組25例，CR 0例，PR 5例，SD 12例，PD 8例;培美曲塞組的RR為15.4%，略低于吉西他濱組(20.0%)，無統計學意義(P＞0.05)。入組患者中女58例，其中培美曲塞組29例，CR 0例，PR 11例，SD 8例，PD 10例;吉西他濱組29例，CR 0例，PR 9例，SD 11例，PD 9例;培美曲塞組的RR為(37.9%)，略高于吉西他濱組(31.0%)，無統計學意義(P＞0.05)。

2.1.3 不同PS評分的患者兩組方案及PS評分為2的療效比較 入組患者中PS評分為0～1分的患者71例，其中培美曲塞組33例，CR 0例，PR 12例，SD 14例，PD 7例;吉西他濱組38例，CR 0例，PR 10例，SD 18例，PD 10例;培美曲塞組的RR為39.4%，略高于吉西他濱組(26.3%)，無統計學意義(P＞0.05)。入組患者中PS評分為2分的患者25例，其中培美曲塞組9例，CR 0例，PR 1例，SD 2例，PD 6例;吉西他濱組16例，CR 0例，PR 4例，SD 5例，PD 7例;培美曲塞組的 RR為11.1%，略低于吉西他濱組(25.0%)，但無統計學意義(P＞0.05)。

2.2 兩組毒副反應比較 治療前兩組患者血常規均為正常水平，治療后共有21例患者Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少。吉西他濱組Ⅲ ～Ⅳ度白細胞減少率〔5例(11.9%)〕明顯高于培美曲塞組〔16例(29.6%)〕(P＜0.05)。Ⅲ ～ Ⅳ度血小板減少率〔18例(33.3%)〕明顯高于培美曲塞組〔4例(9.5%)〕(P＜0.05)。Ⅲ ～Ⅳ度血紅蛋白減少率〔5例(9.3%)〕略高于培美曲塞組〔2例(4.8%)〕，但差異無統計學意義(P＞0.05)。兩組治療前均無惡心和嘔吐等胃腸道反應，治療后共有13例Ⅲ ～Ⅳ度惡心、嘔吐患者，吉西他濱組Ⅲ ～Ⅳ度惡心和嘔吐發生率〔11例(20.4%)〕明顯高于培美曲塞組〔2例(4.8%)〕(P＜0.05)。

2.3 兩組治療前后CEA變化比較 培美曲塞組治療前后CEA差值為(19.85±9.07)ng/ml，略低于吉西他濱組(20.84±8.79)ng/ml，兩組無統計學差異(P＞0.05)。

3 討論

培美曲塞是一種多靶點的葉酸拮抗劑，已被證實在晚期非小細胞肺癌的一線、二線治療以及維持治療中均具有良好的療效〔8～10〕。早期，培美曲塞主要用于NSCLC二線治療，但近年來其一線治療晚期NSCLC取得了較好的療效，并且不良反應小，安全性及耐受性良好，為晚期NSCLC患者化療帶來了新的希望。順鉑、卡鉑、奈達鉑及洛鉑具有相似的作用機制，而順鉑胃腸道反應嚴重，洛鉑骨髓抑制嚴重，奈達鉑相對副反應較輕，臨床上對鉑類的選擇要針對個體特征進行適當選擇。

目前，肺癌的早期診斷尚有困難，大多數肺癌患者在診斷時已是局部晚期或遠處轉移，整體5年生存率較低。姑息化療是用于晚期肺癌的化療，其目的在于延緩疾病的進展，減少癥狀，提高生存質量及延長生存時間。ⅢB期及Ⅳ期的患者通常被認為是不可切除的，化學治療、放射治療或二者聯合治療是標準的治療方案。化療后患者的1年生存率增加10% ～20%，并對延緩疾病的進展和提高病人的生活質量都有好處。

含鉑兩藥聯合方案化療是一線治療晚期NSCLC的標準治療方案〔11〕，其中吉西他濱聯合鉑類是使用范圍最廣的方案之一，培美曲塞則是標準的二線治療方案。然而，越來越多的證據表明不同的病理類型對不同的化療藥物敏感，一項前瞻性的Ⅲ期隨機臨床實驗表明:對于腺癌和大細胞癌的肺癌患者，一線培美曲塞聯合鉑類方案的療效優于吉西他濱聯合鉑類，且不良反應低于后者〔9〕。另外有一項研究結果顯示，對于非鱗病理類型的NSCLC，一線培美曲塞聯合鉑類方案的療效優于吉西他濱聯合鉑類方案的療效，且耐受性更佳〔12〕。目前，已批準培美曲塞聯合鉑類作為非鱗病理類型的NSCLC的一線化療方案。

本實驗結果顯示，兩組方案對于晚期肺腺癌患者的有效率及控制率未呈現明顯差異，不論是經過初治/復治、男性/女性、PS0～1分/PS2分的分層分析，治療療效上并無明顯差異，但培美曲塞組副反應明顯低于吉西他濱組。PS可以一定程度上反映患者的生活質量，培美曲塞組在治療控制腫瘤病灶的同時無明顯嚴重的副反應，病灶縮小使得病灶引起的癥狀得以減輕，并且化療副反應輕未對患者產生嚴重影響，因此使患者PS評分降低、生活質量有所提高;而吉西他濱組雖然也有效縮小控制了病灶，但是嚴重的副反應在一定程度上影響了患者的生活質量，所以PS未見明顯下降。

1 凌華晃，李 濤，吳祥成，等.培美曲塞二鈉聯合奈達鉑治療老年晚期肺腺癌的臨床療效及安全性觀察〔J〕.中國全科醫學，2013;16(21):2506-8.

2 韓正全.培美曲塞或長春瑞濱聯合順鉑治療晚期肺腺癌的效果比較〔J〕.蚌埠醫學院學報，2011;36(9):948-50.

3 樊永莉.應用派麗奧治療急性冠周炎的療效觀察〔J〕.醫學理論與實踐，2009;22(2):152.

4 湯 效，王偉明，譚小浪.多西紫杉醇聯合順鉑治療晚期非小細胞肺癌46例療效分析〔J〕.中國醫療前沿，2012;7(1):36-7.

5 Villaruz LC，Socinski MA.Personalized therapy for non-small cell lung cancer:which drug for which patient〔J〕?Semin Thorac Cardiovasc Surg，2011;23(4):281-90.

6 Ferreira CG，Huisman C，Giaccone G.Novel approaches to the treatment of non-small cell lung cancer〔J〕.Crit Rev Oncol Hematol，2002;41(1):57-77.

7 Schiller JH，Harrington D，Belani CP，et al.Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer〔J〕.N Engl J Med，2002;346(2):92-8.

8 Hanna N，Shepherd FA，Fossella FV，et al.Randomized phaseⅢ trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy〔J〕.J Clin Oncol，2004;22(9):1589-97.

9 Scagliotti GV，Parikh P，von Pawel J，et al.Phase Ⅲ study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer〔J〕.J Clin Oncol，2008;26(21):3543-51.

10 Ciuleanu T，Brodowicz T，Zielinski C，et al.Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer:a randomised，double-blind，phase 3 study〔J〕.Lancet，2009;374(9699):1432-40.

11 潘士勇，許德兵，史兆榮，等.一線培美曲塞聯合艾迪注射液治療老年晚期肺腺癌的臨床觀察〔J〕.中國保健醫學雜志，2011;13(1):8-10.

12 Scagliotti GV，Parikh P，von Pawel J，et al.Phase Ⅲ study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-smallcell lung cancer〔J〕.J Clin Oncol，2008;26:3543-51.

12 Yang CH，Simms L，Park K.Efficacy and safety of cisplatin/pemetrexed versus cisplatin/gemcitabine as first-line treatment in East Asian patients with advanced non-small cell lung cancer:results of an exploratory subgroup analysis of a phase Ⅲ trial〔J〕.J Thorac Oncol，2010;5(5):688-95.

R734.2

A

1005-9202(2015)09-2433-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2015.09.056

吉林省自然科學基金項目(201115077)

劉林林(1970-)，女，教授，博士生導師，主要從事惡性腫瘤的化學治療及放射治療研究。

李函陽(1989-)，女，醫師，主要從事肺癌的化學治療及甲狀腺的外科治療研究。

〔2014-03-19修回〕

(編輯 袁左鳴)