恩替卡韋分散片聯合促肝細胞生長素治療慢性重癥乙型肝炎

竇芊，杜敬佩，楊瑞，劉淑媛，李長安，趙巍峰

（新鄉醫學院第三附屬醫院感染科，河南 新鄉 453003）

恩替卡韋分散片聯合促肝細胞生長素治療慢性重癥乙型肝炎

竇芊，杜敬佩，楊瑞，劉淑媛，李長安，趙巍峰

（新鄉醫學院第三附屬醫院感染科，河南 新鄉 453003）

目的分析恩替卡韋聯合促肝細胞生長素治療慢性重癥乙型肝炎對血清乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）載量、轉化生長因子β1（TGF-β1）及免疫分子含量的影響。方法選擇在該院接受治療的慢性重癥乙型肝炎患者96例作為研究對象，按照隨機數表法分為兩組，對照組接受常規治療、觀察組接受恩替卡韋分散片聯合促肝細胞生長素治療。比較兩組患者的血清HBV-DNA載量、TGF-β1及免疫分子含量。結果 觀察組患者接受治療后的血清HBV-DNA載量及TGF-β1含量均明顯低于對照組患者。觀察組患者接受治療后的血清白細胞介素6（IL-6）水平低于對照組，干擾素-γ（IFN-γ）、C3及C4水平高于對照組患者。觀察組患者接受治療后的血清三基序蛋白5α（Trim5α）及細胞因子信號抑制因子1（SOCS1）水平高于對照組患者，可溶性程序性死亡分子1（sPD-1）水平低于對照組患者。結論恩替卡韋分散片聯合促肝細胞生長素可以有效降低重型肝炎患者的血清HBV-DNA載量及TGF-β1水平、提升自身免疫能力。

重型肝炎；恩替卡韋分散片；促肝細胞生長素

慢性重癥乙型肝炎的病理表現為大量肝細胞壞死，可在短時間內引起肝衰竭甚至危及生命，目前乙型肝炎病毒感染是導致慢性重癥乙型肝炎的主要原因[1]。慢性重癥乙型肝炎發病機制復雜，包括細胞損傷、功能障礙及細胞凋亡等，其中病毒感染導致的免疫反應異常是其中重要的原因[2]。重型肝炎的治療原則是挽救和修復嚴重損害的肝細胞，故在營養支持和蛋白供應等基礎措施之上，應加入抗病毒及促肝細胞再生的藥物。本研究主要分析恩替卡韋分散片聯合促肝細胞生長素治療重型肝炎對血清乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）載量、轉化生長因子β1（transforming growth factor β1,TGF-β1）及免疫分子含量的影響。具體匯報如下：

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2012年10月-2014年1月在本院接受治療的重型肝炎患者96例作為研究對象，均經臨床病理證實且排除伴冠心病或糖尿病等重大疾病患者。按照隨機數表法將所有入組患者分為：接受常規治療的對照組，接受恩替卡韋聯合促肝細胞生長素治療的觀察組，每組各48例。觀察組患者中，男性27例，女性21例；年齡45～76歲，平均（65.78± 8.05）歲。對照組患者中，男性26例，女性22例；年齡43～75歲，平均（67.21±8.17）歲。兩組患者的一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2治療方法

對照組患者接受慢性重癥乙型肝炎患者常規治療，包括囑患者臥床休息，保證熱量攝入、注意水電解質平衡，給予甘草酸二胺注射液、門冬氨酸鉀鎂注射液、茵梔黃注射液、拉米夫定等護肝、降酶、退黃及抗病毒綜合治療。觀察組患者在常規治療基礎上加入恩替卡韋分散片（潤眾）聯合促肝細胞生長素治療，具體如下：口服恩替卡韋分散片0.5 mg，1次/d，靜脈滴注促肝細胞生長素120 mg（溶于10%葡萄糖液250 ml中）1次/d，以14 d為1療程。

1.3觀察指標

1.3.1血清HBVDNA載量及TGF-β1含量患者接受治療前后，采用聚合酶鏈式反應,多聚酶鏈反應（PCR）法結合熒光探針的體外擴增技術測定血清HBV-DNA載量，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法測定血清TGF-β1含量。

1.3.2Th1/Th2細胞因子含量及補體水平患者接受治療前后，采用酶聯免疫吸附法檢測血清中的干擾素-γ（interferon-γ,IFN-γ）、白細胞介素6（interleukin-6,IL-6）、補體C3和C4的含量。

1.3.3血清TRIM5α、sPD-1及SOCS-1水平患者接受治療前后，采用酶聯免疫吸附法檢測血清三基序蛋白5α（tripartite-motif protein 5α，Trim 5α）、細胞因子信號抑制因子1（suppressors of cytokine signaling 1，SOCS1）及可溶性程序性死亡分子1（soluble programmed death 1，sPD-1）水平差異。

1.4統計學方法

本研究采用SPSS 18.0軟件對上述數據進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（±s），兩兩比較采用t檢驗，計數資料的比較采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1血清HBV-DNA載量及TGF-β1含量

治療前兩組患者的血清HBV-DNA載量及TGF-β1含量差異無統計學意義（P＞0.05），觀察組患者接受治療后的血清HBV-DNA載量及TGF-β1含量均明顯低于對照組患者（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者接受不同治療前后的血清HBVDNA載量及TGF-β1含量比較（±s）

組別TGF-β1/（mg/L）觀察組6.02±0.53253.18±23.643.11±0.43209.37±21.37對照組5.98±0.67258.02±25.134.86±0.67246.15±26.29 t值0.520.486.267.18 P值0.6360.6620.0080.005治療前治療后HBV DNA載量/（lgcopies/ml）TGF-β1/（mg/L）HBV DNA載量/（lgcopies/ml）

2.2Th1/Th2細胞因子含量及補體水平

治療前兩組患者的血清Th1/Th2細胞因子含量及補體水平差異無統計學意義（P＞0.05），觀察組患者接受治療后的血清IL-6水平低于對照組，IFN-γ、C3及C4水平高于對照組患者（P＜0.05），見表2。

2.3血清TRIM5α、sPD-1及SOCS-1水平

治療前兩組患者的血清TRIM5α、sPD-1及SOCS-1水平差異無統計學意義（P＞0.05），觀察組患者接受治療后的血清TRIM5α及SOCS-1水平高于對照組患者，sPD-1水平低于對照組患者（P＜0.05），見表3。

表2 兩組患者接受不同治療前后的Th1/Th2細胞因子含量及補體水平比較（±s）

組別治療前治療后IFN-γ/（ng/L）IL-6/（ng/L）C3/（g/L）IFN-γ/（ng/L）IL-6/（ng/L）C3/（g/L）C4/（g/L）觀察組27.73±3.94144.62±21.810.54±0.080.13±0.0341.28±6.3589.81±7.911.01±0.180.27±0.07對照組27.65±3.83143.57±25.660.53±0.090.14±0.0230.78±3.61116.38±13.250.67±0.090.19±0.03 t值0.370.470.380.276.277.165.895.38 P值0.7340.6690.7270.8010.0080.0050.0090.012 C4/（g/L）

表3 兩組患者接受不同治療前后的血清TRIM5α、Spd-1及SOCS-1水平比較（ng/ml±s）

組別治療前治療后TRIM5αsPD-1TRIM5αsPD-1SOCS-1觀察組0.83±0.071.72±0.451.02±0.151.27±0.290.89±0.112.17±0.38對照組0.81±0.081.70±0.431.05±0.130.92±0.121.51±0.321.23±0.21 t值0.370.270.325.846.497.04 P值0.7330.8040.7690.0100.0070.006 SOCS-1

3 討論

慢性重癥乙型肝炎為臨床致死性疾病，常規治療包括抗病毒、補充蛋白及血漿等雖可獲得一定療效，但是無法逆轉患者病情及疾病走勢。恩替卡韋聯合促肝細胞生長素是目前治療慢性重癥乙型肝炎的新方案，恩替卡韋分散片是強烈抑制乙肝病毒復制的核苷類藥物，可組織肝功能進一步損害。促肝細胞生長素可以刺激肝細胞DNA合成，顯著促進壞死肝細胞再生、恢復部分肝功能。恩替卡韋分散片與促肝細胞生長素聯合應用已經在個別慢性重癥乙型肝炎患者中取得良好效果，但是關于其系統性臨床研究報道仍較少，其療效發揮的具體機制也不明朗[3-4]。

血清中HBV-DNA定量是病毒復制最直接及可靠的指標，其含量可以直接反映患者病毒血癥的水平，也是評價一種治療方式有效與否的最客觀標準[5]。本研究結果顯示觀察組患者的治療后血清HBV-DNA載量更低，提示恩替卡韋分散片聯合促肝細胞生長素可以較常規治療取得更好的臨床效果[6]。肝纖維化是肝炎病毒引起肝臟損害的常見表現，肝細胞破壞及肝組織炎癥反應則是造成肝纖維化的內因，其中轉化生長因子β1（TGF-β1）是肝纖維化進程中的關鍵因子，也是啟動靜息狀態肝星狀細胞活化及轉化的初始信號之一[7]。較多臨床研究已經發現TGF-β1水平與肝纖維化程度具有直接聯系，當肝細胞壞死嚴重、肝組織炎癥明顯時，分泌的細胞因子TGF-β1顯著增加，可能與肝炎病毒感染后機體免疫功能異常所致。本研究觀察組患者的治療后血清TGF-β1水平較低，提示恩替卡韋聯合促肝細胞生長素可以有效阻礙肝細胞進一步破壞導致的肝纖維化進程。

慢性重癥乙型肝炎患者當HBV感染外周血單核細胞后，可導致輔助性T細胞1（Th1）及輔助性T細胞2（Th2）的細胞因子網絡失去平衡，影響機體正常的免疫功能，使單核細胞中的HBV無法得到及時有效的清除，進一步加重肝組織損傷、加重肝臟炎癥反應、激活枯否細胞釋放炎癥因子，增加了慢性重癥乙型肝炎的治療難度[8]。而肝臟為合成補體的重要器官，慢性重癥乙型肝炎造成的肝臟功能損傷及病毒復制過程均可消耗大了補體C3、C4，補體含量不足將導致病毒無法及時清除。本研究發現觀察組患者的治療后血清IL-6水平低于對照組，IFN-γ、C3及C4水平高于對照組，提示恩替卡韋分散片聯合促肝細胞生長素有助于優化Th1/Th2細胞功能平衡，并減少補體消耗以保護機體免疫功能。

固有免疫分子TRIM5α近年來發現在抗病毒免疫中發揮重要作用，其具有廣泛的抗逆轉錄病毒作用。可溶性程序性死亡1（sPD-1）是重要的T、B細胞活化的負性調控分子，通過與其配體介個發揮免疫抑制或負調控，對維持機體的免疫耐受發揮著重要的作用。外周血細胞因子信號傳導抑制因子-1（SOCS-1）是重要的肝臟炎癥性抑制因子，通過調節細胞因子抑制肝臟炎癥，具有抑制Janus激酶-信號轉導子與轉錄激活子信號轉導通路的作用，可以抑制B細胞的活化與增值，當SOCS-1缺失時體內B淋巴細胞胞體異常增大并產生自身反應性抗體[9]。本研究發現觀察組患者的治療后血清TRIM5α、SOCS-1水平高于對照組患者，sPD-1水平低于對照組患者，提示恩替卡韋分散片聯合促肝細胞生長素治療可以優化免疫分子的表達，最終發揮刺激機體抗病毒、抗炎癥免疫反應。

本研究認為恩替卡韋分散片聯合促肝細胞生長素可以有效降低慢性重癥乙型肝炎患者的血清HBV-DNA載量及TGF-β1水平、提升自身免疫能力，值得在日后臨床實踐中推廣應用。

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Efficacy analysis of Entecavir dispersible tablets combined with hepatocyte growth-promoting factors in treating chronic severe hepatitis B

Qian DOU,Jing-pei DU,Rui YANG,Shu-yuan LIU,Chang-an LI,Wei-feng ZHAO
(Department of Infectious Diseases,the Third Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College, Xinxiang,Henan 453003,P.R.China)

【Objective】To study the efficacy of Entecavir dispersible tablets combined with hepatocyte growthpromoting factors on serum HBV-DNA load,TGF-β1(Transforming growth factor β1)of chronic severe hepatitis B.【Methods】96 cases of severe hepatitis patients received treatment in our hospital were enrolled and divided into two group according to random number table method,control group received conventional treatment,observation group received Entecavir dispersible tablets combined with hepatocyte growth-promoting factors.Then serum HBV DNA load,TGF-β1and immune molecules contents were compared.【Results】Serum HBV DNA loads and TGF-β1 contents of observation group after treatment were lower than those of control group.Serum Interleukin-6(IL-6)level of observation group after treatment were lower than that of control group;Interferon-γ(IFN-γ),C3 and C4 levels were higher than those of control group patients.Serum tripartite-motif protein5α(Trim5α),suppressors of cytokine signaling 1(SOCS1)levels of observation group were higher than those of control group patients;soluble programmed death 1(sPD-1)level was lower than that of control group patients.【Conclusion】Entecavir dispersible tablets combined with hepatocyte growth-promoting factors treatment can effectively reduce serum HBV DNA load and TGF-β1 level of severe hepatitis patients and improve immune ability.

severe hepatitis;Entecavir dispersible tablets;hepatocyte growth-promoting factors

R575.1

B

2

1005-8982（2015）28-0066-04

2015-04-06