甲狀腺癌中基因突變類型的研究進展

甲狀腺癌中基因突變類型的研究進展

王丹丹1孫輝

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院，吉林長春130033)

關鍵詞〔〕甲狀腺癌；基因突變

中圖分類號〔〕R736.1〔

通訊作者：孫輝(1960-)，女，教授，主任醫(yī)師，主要從事甲狀腺腫物外科治療研究。

1武警吉林省總隊醫(yī)院

第一作者：王丹丹(1978-)，女，在讀碩士，主要從事甲狀腺腫物微創(chuàng)治療研究。

甲狀腺癌是最常見的惡性內分泌腫瘤，近年來，其發(fā)病率在中老年婦女中顯著升高〔1〕。甲狀腺癌的治療主要包括手術和放射核素治療，此外還有甲狀腺素替代治療法等〔2〕。分化型甲狀腺癌(DTC)根據(jù)組織學突變不同包括濾泡型甲狀腺癌(FTC)和乳突型甲狀腺癌(PTC)〔3〕。低分化型甲狀腺癌不僅預后較差，而且由于基因突變而導致侵襲性顯著升高。這些突變基因類型包括BRAF和RAS點突變、RET/PTC和 PAX8/PPARγ重排等，本文就這些基因突變類型作一簡要綜述。

1BRAF和RAS點突變

BRAF作為RAF蛋白家族成員之一，發(fā)揮絲氨酸-蘇氨酸激酶作用。BRAF磷酸化激活MEK，進而激活ERK和絲裂原活死蛋白激酶(MAPK)的下游效應分子；激活后的ERK和ELK1轉移到細胞核，在細胞分化、增殖分裂和生存等過程中發(fā)揮調節(jié)轉錄活性〔4〕。研究〔5〕表明，超過95%的BRAF突變?yōu)?799位點(T1799A)的胸腺嘧啶轉換為腺嘌呤，纈氨酸變成谷氨酸；這種突變最終導致BRAF激酶的活化，激活MAPK信號通路，與甲狀腺癌的惡性程度密切相關。還有研究〔6〕表明BRAF突變不僅參與PTC的侵襲、轉移和復發(fā)，而且在復發(fā)型PTC中降低放射性碘活力。基因重排和突變能增加BRAF的活性，激活MAPK信號通路。所以，BRAF不僅具有診斷價值，還可以作為甲狀腺癌預后的評估標志物。

2RET/PTC重排

RET是常見的原癌基因，編碼膜結合酪氨酸酶受體，并高度表達于分泌降鈣素的濾泡旁細胞中。RET基因激活會導致染色體重排，從而增加PTC的惡性程度〔7〕。RET/PTC重排的特點是RET基因的酪氨酸激酶3'和5'末端的結構域融合，PTC中最常見的融合類型為RET/PTC1和RET/PTC3〔8,9〕。RET/PTC的致瘤活性與MAPK信號級聯(lián)密切相關，RET/PTC首先與銜接蛋白GRB2、SOS結合，進而激活RAS;RAS激活RAF激酶BRAF和下游的信號級聯(lián)，如MEK和ERK〔10〕。雖然RET/PTC在甲狀腺癌發(fā)生早期的作用還未徹底闡明，但是已有研究證實RET/PTC在甲狀腺癌發(fā)生早期具有較高的表達水平，因此繼續(xù)深入研究RET/PTC具有很高的診斷價值。

3MAPK信號通路

MAPK在眾多腫瘤細胞的分裂、凋亡等過程中發(fā)揮重要的調節(jié)作用〔11〕。RAS-RAF-MEK-MAPK-ERK信號通路在基因組和表觀遺傳學水平的變異使得甲狀腺癌具有較高的惡性程度〔12〕。RAS和BRAF基因的RET/PTC重排和點突變會激活MAPK信號通路，進而全基因組甲基化又進一步增強了腫瘤活性〔13〕。此外，一些致癌蛋白，如核因子(NF)-κB、血管內皮生長因子(VEGF)、波形蛋白、乏氧誘導因子(HIF1α)、尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑(uPA)的表達水平顯著升高，驅動腫瘤細胞生長、增殖和轉移等病理過程〔14，15〕。

4PI3K/AKT信號通路

磷脂酰肌醇激酶3(PI3K)/ 蘇氨酸激酶(PI3K/AKT)信號通路在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及其轉移過程中亦發(fā)揮著重要的調節(jié)作用〔16〕。PI3K/AKT通路在甲狀腺腫瘤中的致癌作用首次發(fā)現(xiàn)于錯構瘤綜合征患者。Akt的表達水平上升能激活PI3K/AKT通路，進而導致甲狀腺腫瘤的發(fā)生〔17〕。而和PTC或正常組織相比，Akt在FTC中具有較高的表達水平。腫瘤抑癌基因PTEN的低表達或者失活、致癌基因RAS的激活均參與PI3K/AKT信號通路的活化〔18〕。

5PAX8/PPARγ重排

PAX8基因編碼的轉錄因子，參與甲狀腺濾泡細胞的分化和組織特異性基因的表達。過氧化物酶體增殖物活化受體(PPARγ)是核內荷爾蒙受體超家族之一〔19〕。PAX8/PPARγ重排是由于2、3號染色體的遺傳易位，基因融合顯著增加了PAX8/PPARγ嵌合蛋白的表達水平，而削弱了PPARγ的抑瘤活性〔20〕。研究表明PAX8/PPARγ重排在FTC、濾泡腺瘤和PTC中發(fā)生的頻率分別為35%、13%和5%，還有報道顯示FTC中有PPARγ與CREB3L2融合的發(fā)生〔21〕。

6p53

p53基因通過編碼的轉錄因子調節(jié)細胞的周期進程、凋亡水平和修復DNA損傷，維持整個基因組的穩(wěn)定性。在晚期的甲狀腺腫瘤中，常檢測到p53的點突變或者表達缺失。p53在甲狀腺細胞失活不僅促進腫瘤細胞的生長，還會導致細胞失去分化的能力〔22〕。在未分化甲狀腺癌(ATC)的基因突變特點為p53失活，PI3K、RAS家族和BRAF的激活。所以，p53突變可以作為鑒別低分化甲狀腺癌或者ATC的有效指標。

根據(jù)上面構建的山東省制造業(yè)發(fā)展升級水平綜合評價指標體系，本文從發(fā)展升級產出能力、發(fā)展升級科技創(chuàng)新投入能力和可持續(xù)發(fā)展能力三個方面選取表1的12個二級指標，收集2010—2016年山東省制造業(yè)29個細分產業(yè)的相關指標數(shù)據(jù)計算山東省制造業(yè)發(fā)展升級指數(shù)。所選數(shù)據(jù)來源于《中國統(tǒng)計年鑒》《中國科技統(tǒng)計年鑒》《中國人口和就業(yè)統(tǒng)計年鑒》和《山東省統(tǒng)計年鑒》。

7小結

甲狀腺癌是目前威脅人類生命健康的惡性腫瘤之一，由于不同基因突變(BRAF和RAS點突變、RET/PTC和、PAX8/PPARγ重排和p53突變)而導致其侵襲性和放化療敏感性呈現(xiàn)巨大差異。這些異常的基因突變不僅具有診斷價值，還可以作為不同種類甲狀腺癌預后的評估標志物。本綜述總結分析了基因突變在不同甲狀腺癌類型的表達變化，旨在探尋更有效的治療甲狀腺癌的手段和方法。

8參考文獻

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〔2013-07-15修回〕

(編輯李相軍)