單唾液酸四己糖神經節苷脂防治奧沙利鉑周圍神經毒性的療效

單唾液酸四己糖神經節苷脂防治奧沙利鉑周圍神經毒性的療效

王敏

(山東省腫瘤防治研究院，山東濟南250117)

關鍵詞〔〕癌癥；單唾液酸四己糖神經節苷脂；奧沙利鉑；神經毒性

中圖分類號〔〕R73〔

第一作者：王敏(1975-)，女，主管護師，主要從事奧沙利鉑神經毒性反應的臨床觀察和預防研究。

奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑之后出現的第三代鉑類抗癌藥物，可單藥或聯合其他化療藥物用于胃腸道及其他部位腫瘤的化學治療，具有療效高、骨髓抑制輕微、胃腸道反應小、無明顯腎、耳毒性等優點。隨著奧沙利鉑在腫瘤領域的廣泛應用，其周圍神經毒性也成為了臨床治療中的突出矛盾，并逐漸受到人們的重視，尋求有效的防治措施已成為目前的研究重點之一。而老年癌癥患者機體抵抗力低下，且多伴有其他多種疾病如心腦血管疾病、慢性支氣管肺氣腫、糖尿病、前列腺增生等疾病。本文觀察老年癌癥患者應用單唾液酸四己糖神經節苷脂(GM1)改善奧沙利鉑所致周圍神經毒性反應的療效。

1資料與方法

1.1一般資料2010年10月至2012年8月我科收治的老年癌癥患者60例。年齡60～75(平均65.6)歲。隨機為觀察組30例，男21例，女9例，大腸癌18例，胃癌6例，胃癌肺轉移6例。 對照組30例，男22例，女8例，大腸癌19例，胃癌8例，胃癌肺轉移3例。并發高血壓8例、糖尿病5例、前列腺增生2例，腦梗1例，腰椎間盤突出2例，積極控制后無病例退出。

1.2入組標準①病理組織學證實為胃腸道腺癌；②未對轉移病灶進行化療或輔助化療結束后無進展時間≥6個月；③至少一個CT可測量病灶≥2 cm；④年齡60～75歲；⑤WHO活動能力評分≤2；⑥預計生存期≥3個月，并能隨訪；⑦無外周感覺神經疾病；⑧血液學、心臟及肝腎功能正常；⑨無其他惡性腫瘤病史。

1.3治療方法對照組：應用FOLFOX4方案〔奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注2 h，dl；注射用亞葉酸鈣(LV)200 mg/m2靜脈滴注2 h，d1-2；5-氟脲嘧啶(5-FU) 400 mg/m2靜脈推注，然后600 mg/m2靜脈持續滴注48 h，d1-2；每兩周重復1次〕；觀察組：應用FOLFOX4方案(方案同前)，每次化療時于奧沙利鉑前30 min應用GM1注射液(齊魯制藥有限公司生產)40 mg溶于5%葡萄糖溶液或生理鹽水50～100 ml中靜脈滴注，1次/d，10 d為一療程。

1.4評價指標按奧沙利鉑Levi專用感覺神經毒性分級標準評定：0級：無；1級：感覺異常或感覺遲鈍，1 w內可完全消退；2級：感覺異常或感覺遲鈍，21 d內可完全消退；3級：感覺異常或感覺遲鈍，21 d內不能完全消退；4級：感覺異常或感覺遲鈍，伴有功能障礙。兩組患者完成6 w期治療后進行評價。

1.5統計學方法采用SPSS13.0統計軟件進行χ2檢驗。

1.6結果觀察組出現臨床神經毒性的有8例(1級5例，2級3例)；而對照組25例(1級7例，2級16例，3級2例)出現臨床神經毒性，兩組差異顯著(P=0.003 6)。

2討論

奧沙利鉑的周圍神經毒性包括急性毒性和慢性毒性兩類，輸注奧沙利鉑24 h內出現者為急性周圍神經毒性，輸注奧沙利鉑24 h后出現者為慢性周圍神經毒性〔1〕。急性周圍神經毒性發生率很高，使用奧沙利鉑化療6個周期以上，發生率達80%～95%〔1〕，表現為迅速發作的對冷刺激敏感的末梢神經感覺異常，如肢端、口咽麻木或疼痛，偶見喉頭痙攣、失語等，冷刺激是主要誘因，常因接觸金屬制品、冷水等誘發或加重，這些癥狀多于數日內消失。

慢性周圍神經毒性是多周期使用奧沙利鉑后出現的遲發型周圍神經病變，發生率68%～98%〔2〕，表現為深淺感覺缺失、共濟失調，隨后可出現書寫及扣紐扣等精細動作困難，但其與急性神經毒性不同，這些癥狀遇冷后不會加重。該毒性呈劑量依賴性，隨著奧沙利鉑累積劑量增加其發生率增加、程度加重、持續時間延長，累積劑量>540 mg/m2時容易發生，當累積劑量>1 000 mg/m2時50%～75% 的患者出現感覺異常癥狀并導致功能障礙〔2〕。這種感覺障礙一般在停藥后會逐漸好轉，約40%的患者能在6～8個月內完全恢復，部分留下后遺癥〔3〕。

奧沙利鉑所致周圍神經毒性的發病機制尚未明確，大多數研究認為與A類有髓傳入神經纖維細胞膜表面的電壓門控性Na+通道的改變、脊神經后根神經節(DGR)內感覺神經元的形態學改變以及神經生長因子(NGF)表達下調等因素有關。

奧沙利鉑引起的急性神經病變是通過影響神經元膜極化的鈉離子通道而導致的神經興奮性的改變，有研究認為卡馬西平是治療三叉神經痛、癲癇的藥物，具有阻斷鈉離子通道的作用，可以預防奧沙利鉑的神經毒性；但也有學者持不同的觀點，認為卡馬西平只能改善神經毒性癥狀，對臨床治療無益〔4〕。Gamelin等〔5〕對奧沙利鉑治療的161例晚期大腸癌患者加用鈣鎂合劑能否預防奧沙利鉑神經毒性作用進行了回顧性分析。結果治療組只有4%而對照組有31%的患者因神經毒性退出治療；治療組在化療周期的任何時間表現出的3級毒性癥狀都顯著低于對照組(7% vs 26%)。還原型谷胱甘肽(GSH)能夠阻止鉑類制劑在后跟神經節蓄積，在預防鉑類制劑誘發的周圍神經病變中也有臨床觀察和應用，陳慶豐等〔6〕回顧分析了70例應用奧沙利鉑經動脈插管化療治療時應用還原型谷胱甘肽預防神經毒性的效果，結果發現奧沙利鉑神經毒性的發生率為13.64%，對照組為46.15%，兩者間有明顯差異；董梅等〔1〕比較了GSH對奧沙利鉑引起的神經毒性無明顯預防作用。

本研究中應用GM1預防奧沙利鉑的神經毒性反應，取得顯著效果。GM1是含唾液酸的糖神經鞘脂，存在于哺乳類動物細胞膜中，神經系統中含量尤其豐富，在神經發生、生長、分化過程中起到必不可少的作用，對損傷后神經修復也非常重要。它通過調節NGF，為其發揮作用提供良好的環境，并與NGF結合或直接作用于細胞膜，促進神經再生和恢復。NGF可以調節神經元存活、軸突生長〔7〕，有研究發現，周圍神經損傷后，NGF分泌增加，同時NGF的表達相應增加，對損傷的神經元具有保護作用。Friede等〔8〕研究表明：周圍神經損傷可誘導成熟的周圍神經的雪旺細胞(SCs)等非神經細胞表達NGF及NGF受體，但在正常生理條件下則不表達。有研究顯示在周圍神經損傷后早期，可逆行運輸至胞體的NGF量急劇下降至正常的40%，甚至幾乎耗竭〔9〕。損傷區的NGF量在神經損傷后數小時內快速增加并達到較高的水平。這可能是因為損傷神經遠斷端的SCs內儲存的NGF釋放，但在后期NGF較高水平的維持則主要依賴遷移至損傷區的巨噬細胞，巨噬細胞可分泌白介素-1等物質誘導神經遠側段SCs合成的NGF mRNA。已有實驗證實，NGF能維持交感神經和感覺神經細胞的存活〔10〕。

綜上，GM1預防奧沙利鉑的神經毒性是有顯著效果的，也為奧沙利鉑神經損傷后的多靶點修復功能尤其對NGF的調節作用提供了突破口，值得臨床推廣。

3參考文獻

1董梅，邢鱔元，劉鵬，等.鈣鎂制劑和谷胱甘肽預防奧沙利鉑所致神經毒性的效果觀察〔J〕.中華腫瘤雜志，2010；32(3)：208-11.

2Gamelin E,Gamdin L，Bossi L，etal.Clinical aspects and molecular basis of oxaliplatin neumtoxicity：current management and development of preventive measures〔J〕.Semin Oncol，2002；29(5Suppl 15)：21-33.

3Casidy J，Misset JL.Oxaliplatin-related side efects：characteristic sandmanagement〔J〕.Seminoneol，2002；29(5)：11-20.

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5Gamelin L， Boisdron CM， Delva R，etal. A retrospective study of 161 patients receiving oxaliplatin combined with 5 fluorouracil andleueovorin for advanced colorectal eaneer〔J〕.Clin Cancer Res，2004；10(12 pt1)：4055-61.

6陳慶豐，馬愛英，王海沽.谷胱甘肽對奧沙利鉑神經毒性的防治效果〔J〕.東南國防醫藥，2004；6(4)：257-8.

7程蕊蘋，余勤，林潔.間充質干細胞移植修復脊髓損傷的研究現狀〔J〕.組織工程研究與臨床康復，2009；13(6)：1147-50.

8Friedel RH，Schnurch H，Stubbuseh J，etal.Identification of genesdifferentially expressed by nerve growth factor and neurotrophin-3-dependent sensory neurons〔J〕.Proc Notl Acad Sci USA，1997；78(1)：12670-5.

9Anand P，Terenghi G，Birch R，etal. Endogenous NGF and CNTF levels in human peripheral nerve injury〔J〕. Neuroreport，1997；8(8)：1935-8.

10呂昀，郭建新，李文戰，等.神經生長因子實驗性腦梗死大鼠神經細胞調之的影響〔J〕.中國實用神經疾病雜志，2009；12(14)：5-6.

〔2013-07-19修回〕

(編輯安冉冉/曹夢園)