我院藥物臨床試驗機構(gòu)藥房藥品管理實踐體會

王槐芾（四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部，成都 610072）

近年來，國家食品藥品監(jiān)督管理總局認定的藥物臨床試驗機構(gòu)（簡稱機構(gòu)）越來越多，截至2013 年1 月4 日，原國家食品藥品管理局會同原衛(wèi)生部已審批并公告了共計390 家機構(gòu)及2 869個專業(yè)[1]。為了規(guī)范臨床試驗藥品管理，在《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（Good clinical practice，GCP）[2]和《藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定復(fù)核檢查標(biāo)準(zhǔn)》[3]中對臨床試驗藥物的管理進行了明確規(guī)定。我院目前采用機構(gòu)辦公室監(jiān)管下藥劑科專庫管理模式，各專業(yè)組設(shè)藥品保管員（護士）負責(zé)試驗藥物的領(lǐng)取、保存、分發(fā)、回收工作。為促進本院臨床試驗藥品管理工作的開展及為同行提供經(jīng)驗借鑒，我院對照GCP 等文件的相關(guān)要求對我院臨床試驗藥品管理實際情況進行了檢查及相關(guān)改進，現(xiàn)介紹如下。

1 根據(jù)GCP等文件進行對照檢查

根據(jù)GCP第十章第五十六條至六十條，《藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定復(fù)核檢查標(biāo)準(zhǔn)》A5.1～A5.4、B2.2、B2.3、B5.7.1～B5.7.5，《藥物Ⅰ期臨床試驗管理指導(dǎo)原則》第十章“試驗用藥品的管理”中第三十七條至四十一條[4]，對照檢查試驗藥物的管理：（1）儲存和安全設(shè)施，溫濕度監(jiān)控與記錄；（2）管理制度和藥品接收、保存、分發(fā)、回收、返還或銷毀標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及記錄；（3）藥品管理人員的資質(zhì)和培訓(xùn)。檢查結(jié)果如下：

1.1 硬件設(shè)施和人員條件

在機構(gòu)辦公室監(jiān)管下藥劑科設(shè)立專門的試驗藥物管理藥房（簡稱機構(gòu)藥房），面積約50 m2，放置2～10 ℃大容量冰箱5臺，－18 ℃以下低溫冰柜2臺，15～30 ℃儲藥架和可上鎖儲藥柜。有加濕器和獨立空調(diào)設(shè)備（15～20 ℃），有溫濕度測定儀、防盜防火設(shè)備，能滿足GCP等對試驗藥物儲存的基本要求。

機構(gòu)辦公室藥品管理員是高級藥師，經(jīng)過GCP 相關(guān)法規(guī)培訓(xùn)，掌握試驗藥物接收、保存、分發(fā)、回收、返還或銷毀標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。在研臨床試驗項目中臨床專業(yè)藥品管理員（護士）也是經(jīng)過GCP等相關(guān)法規(guī)專業(yè)培訓(xùn)的，掌握了試驗藥物保存、分發(fā)、回收的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。上述藥品管理人員資質(zhì)符合《藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定復(fù)核檢查標(biāo)準(zhǔn)》等文件規(guī)定。

1.2 藥物管理制度、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和記錄資料管理

藥物臨床試驗機構(gòu)建立有藥物管理制度和藥物接收、保存、分發(fā)、回收、返還或銷毀的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，符合GCP等文件規(guī)定。

對在研試驗項目的原始記錄資料進行檢查，發(fā)現(xiàn)有些試驗項目原始資料記錄方面不完整，如缺失項目信息、專用處方、送貨單、藥品檢驗報告或藥品交接清單。有些試驗項目結(jié)束后，剩余藥品或近效期藥品未被申辦方及時回收。機構(gòu)藥房對試驗藥物在使用過程中的記錄達不到GCP 和《藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定復(fù)核檢查標(biāo)準(zhǔn)》的要求。

經(jīng)檢查對不同儲存條件應(yīng)有相應(yīng)的溫濕度記錄，符合《藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定復(fù)核檢查標(biāo)準(zhǔn)》要求。但有些試驗項目缺少運輸過程中的溫濕度記錄資料、藥品儲存過程中溫濕度的變化，對超溫超濕沒有報警設(shè)施，達不到溫濕度監(jiān)控的目的。在2014 年9 月5 日國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定檢查細則（試行）》征求稿中明確提出要有溫濕度的監(jiān)控措施。

2 機構(gòu)藥房記錄資料缺失的主要原因

2.1 兼職藥師管理機構(gòu)藥房

機構(gòu)藥房是臨床藥物試驗機構(gòu)負責(zé)業(yè)務(wù)和監(jiān)督管理工作的機構(gòu)之一，藥品管理員是藥劑科委派的兼職藥師，藥劑科常常因為工作安排不能固定此藥品管理人員。藥品管理員在藥劑科擔(dān)任全職工作，另在機構(gòu)藥房還要承擔(dān)大量的藥品管理、接收、分發(fā)和記錄資料管理工作，故常對試驗項目的要求和信息資料缺乏了解。故筆者建議機構(gòu)藥房設(shè)專職藥師負責(zé)藥品管理，該藥師歸臨床試驗機構(gòu)或藥劑科管理。

2.2 機構(gòu)藥房對應(yīng)當(dāng)保存的資料無具體規(guī)定

機構(gòu)藥房在藥品接收、發(fā)放和回收方面，對哪些資料需要保存無明確規(guī)定，機構(gòu)管理人員的意見也不統(tǒng)一。參與研究的醫(yī)師或護士不清楚哪些資料應(yīng)該由臨床科室保存，哪些資料應(yīng)該由機構(gòu)藥房保存，故出現(xiàn)有交由臨床科室研究人員保存的或交由臨床研究協(xié)調(diào)員（Clinical research coordinator，CRC）保存的情況，如此責(zé)權(quán)不明極易造成相關(guān)資料的遺失。

2.3 試驗用藥品管理流程混亂

藥品管理員與機構(gòu)管理人員、申辦方、研究者、臨床專業(yè)藥品管理員和研究協(xié)調(diào)員不能及時溝通，比如接收藥品時，與申辦方未辦理交接手續(xù)、無送貨憑證和藥檢報告等。有些試驗項目的藥品未經(jīng)過機構(gòu)藥房，由申辦方直接將藥品交由研究者，因此機構(gòu)藥房實際上未參與藥品管理工作，也無法知曉相關(guān)情況。

發(fā)放藥品時，未固定住院受試者試驗用藥品的領(lǐng)取人，出現(xiàn)護士、實習(xí)生、臨床研究協(xié)調(diào)員都可領(lǐng)取的現(xiàn)象，而原則上應(yīng)由受試者或臨床專業(yè)藥品管理員領(lǐng)??；而且多數(shù)藥品不憑處方領(lǐng)藥，有些處方書寫不規(guī)范，甚至將幾個受試者用藥開在同一張?zhí)幏缴?。這種管理上的混亂給試驗用藥帶來極大的安全隱患。

3 對機構(gòu)藥房管理提出的改進措施

通過檢查，我院機構(gòu)辦公室主任召集機構(gòu)辦公室質(zhì)控員、臨床各專業(yè)藥品管理員（護士）和機構(gòu)藥房藥品管理員一起開會討論相關(guān)問題，對試驗用藥品的管理進行了規(guī)定，要求嚴格執(zhí)行。

3.1 改善試驗用藥品的管理流程并完善記錄

（1）試驗用藥品的核對和接收。首先在試驗用藥品進入機構(gòu)藥房之前，研究者或申辦方將機構(gòu)發(fā)出的試驗用藥品接收通知書、研究項目信息、臨床試驗方案、試驗藥品（對照藥品或安慰劑）檢驗報告、貨運單、海關(guān)通關(guān)證明等交與機構(gòu)藥房，辦理接收入庫手續(xù)。雙方對試驗用藥品進行逐項檢查：藥品名稱、劑型、規(guī)格、數(shù)量、性狀、批號、有效期、儲藏條件和“僅供臨床試驗專用”字樣標(biāo)簽，核對貨運清單，與申辦方完成交接手續(xù)并填寫“藥品接收清單”。在某些國際多中心研究雙盲試驗中，申辦者會給機構(gòu)藥房藥師一個專用信封，內(nèi)附用戶名和密碼，通過登錄申辦方網(wǎng)站確認收到試驗用藥品后，藥品才能進入下一環(huán)節(jié)發(fā)放；同時打印一份試驗用藥品電子接收憑證（Electronic proof of receipt confirmation）保存。建議我院可借鑒此做法。

為了保證在緊急情況下雙盲試驗揭盲，保證揭盲信封和試驗用藥品同步，建議申辦者提供揭盲信封交接單，由督察員簽字后揭盲信封按批隨藥同行。機構(gòu)藥房收到后將揭盲信封交予主要研究者保存，并辦理交接手續(xù)。這樣可保證揭盲信封在藥品使用前到達研究者手中[5]。

（2）對試驗用藥品進行儲存效期管理和質(zhì)控檢查。試驗用藥品應(yīng)按照該藥品說明書要求的儲存條件保管。每月進行一次盤點，對近效期藥品（3個月以內(nèi)）通知機構(gòu)管理人員或申辦方回收藥品。一般國際多中心研究都建有自己的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，如果藥品過期，或者在受試者隨訪期內(nèi)接近過期，系統(tǒng)會自動鎖住該藥品，隨機發(fā)藥品編號的時候則不會出現(xiàn)該藥品對應(yīng)的編號。建議我院借鑒此做法。

每個月進行一次質(zhì)控檢查，檢查各研究項目試驗用藥品在接收、保存、分發(fā)、回收、返還或銷毀方面的情況，檢查相關(guān)資料、藥品有效期、數(shù)量，溫濕度記錄，儲存設(shè)施等。將發(fā)現(xiàn)的問題填寫在質(zhì)控表中，上報機構(gòu)辦公室負責(zé)人。

（3）試驗用藥品的分發(fā)。由于臨床試驗項目多，并分散在不同專業(yè)，因此多數(shù)機構(gòu)會規(guī)定由臨床試驗研究護士（臨床專業(yè)藥品管理員）憑臨床試驗專用處方從機構(gòu)藥房處領(lǐng)取試驗用藥品，并且在“藥品發(fā)放登記表”上簽字。為保證藥品臨床試驗質(zhì)量，建議在有條件時，藥師應(yīng)將藥品發(fā)放到受試者，對受試者提供用藥指導(dǎo)，以增強其依從性。

（4）剩余和過期藥品回收。試驗結(jié)束，臨床試驗研究護士統(tǒng)一收集剩余的試驗用藥品交回機構(gòu)藥房，核對數(shù)量和質(zhì)量，在“剩余藥品處置登記表”上詳細登記相關(guān)信息如藥品名稱、編號和批號、發(fā)藥日期、回收日期、藥品總數(shù)量、發(fā)藥總數(shù)、臨床使用總數(shù)、回收總數(shù)，由機構(gòu)藥房藥師、藥品管理員和申辦方共同簽字。機構(gòu)藥房不需要留樣的回收藥品和過期藥品（包括3個月內(nèi)近效期藥品）由機構(gòu)通知申辦方，經(jīng)督察員和機構(gòu)藥房藥師共同清點，雙方在“剩余藥品處置登記表”上簽字。將剩余藥品打包裝箱由申辦方帶走負責(zé)處置，并由其出具試驗藥品銷毀證明。

（5）資料整理和歸檔。機構(gòu)藥房在藥品接收、發(fā)放、回收和銷毀等過程中與申辦方、臨床試驗研究護士發(fā)生交接工作的記錄資料，應(yīng)當(dāng)留樣保存一份。臨床試驗結(jié)束后，由機構(gòu)通知機構(gòu)藥房負責(zé)整理試驗項目記錄資料，并移交給機構(gòu)存檔。

3.2 完善溫濕度監(jiān)控管理

臨床試驗用藥品中對運輸和儲存條件有特殊要求的，特別是低溫和冷凍的藥品，在運輸過程中應(yīng)當(dāng)配置Temp Tale（TT4）溫度記錄儀[6]。TT4溫度記錄儀在運輸過程中按設(shè)置溫度范圍監(jiān)控藥品溫度變化并記錄。藥品到達機構(gòu)藥房后，藥師立即啟動停止記錄的按鈕，通過查看記錄即可知道運輸過程中溫度變化，并打印出來存放在藥品管理文件夾內(nèi)，之后將數(shù)據(jù)填寫在“藥品接收清單”中。

藥品在機構(gòu)藥房的儲存過程中，應(yīng)監(jiān)控溫濕度的變化。目前我院是每天在同一時間點查看室內(nèi)和冰箱的溫濕度計，記錄最高溫度、最低溫度和濕度。但由于我院溫濕度的變化目前不能實現(xiàn)實時觀察，在溫度升高超出藥品要求的保存條件時也不能實現(xiàn)及時調(diào)控，因此采用溫濕度軟件監(jiān)控系統(tǒng)非常必要。在設(shè)置溫濕度范圍之后，該軟件可實時監(jiān)控并記錄溫濕度變化，如果超出規(guī)定范圍，軟件會自動報警并發(fā)送短信到藥師手機上[6]。

4 對試驗用藥品管理提出的改進建議

4.1 建立電子化藥品管理系統(tǒng)

目前多數(shù)機構(gòu)采用紙質(zhì)方式記錄試驗用藥品的管理情況，會發(fā)生各種問題，比如填寫的內(nèi)容與實際操作內(nèi)容不一致、不易核對出錯誤信息、藥品回收時監(jiān)控較困難、信息追溯不便等，而采用電子化藥品管理系統(tǒng)則可解決上述問題。比如應(yīng)用無線射頻識別（Radio frequency identification，RFID）技術(shù)，可將試驗用藥品的出廠單位、日期、使用期限、所屬研究項目存儲在射頻標(biāo)簽中，然后在藥品包裝盒貼上相關(guān)信息標(biāo)簽[7]。臨床用藥時就可以通過讀取射頻標(biāo)簽來核對藥品信息，以準(zhǔn)確無誤地將藥品分發(fā)給受試者，保障用藥安全。通過讀取相關(guān)信息還可了解藥品的回收情況，同時可以方便查看藥品是否過期以及藥品的庫存數(shù)量等。

由于各家醫(yī)院都有各自的醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS），藥物臨床試驗機構(gòu)可以在建立自己的藥物臨床試驗管理系統(tǒng)后嵌入到HIS 中，其中的藥品管理可以嵌入到藥房的管理系統(tǒng)中，實現(xiàn)藥品接收、存貯、發(fā)放、回收等信息的實時化、標(biāo)準(zhǔn)化、可溯源化，提高藥品管理的效率，保證臨床試驗質(zhì)量。

4.2 藥師在藥物臨床試驗質(zhì)量管理中的作用

藥物臨床試驗管理是對研究項目全過程的管理，不只是局限于機構(gòu)藥房內(nèi)部對藥品的接收、存儲、分發(fā)和回收的管理。在臨床試驗過程中，藥師應(yīng)當(dāng)親臨受試者身旁，指導(dǎo)受試者服藥，并解答臨床試驗中受試者對藥品的疑慮，觀察藥品不良反應(yīng)。藥師與醫(yī)師、護士溝通交流可減少藥品使用中的錯誤，如給藥方法、藥物配制中的特殊要求等。如單嬌嬌等[8]認為對抗腫瘤藥物臨床試驗方案受試者提供藥學(xué)服務(wù)可降低受試者方案偏離發(fā)生率，未干預(yù)組與干預(yù)組受試者方案偏離發(fā)生率之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（61.3% vs.43.9%，P＜0.05），兩組間嚴重方案偏離發(fā)生率的差異也有統(tǒng)計學(xué)意義（37.3%vs.19.7%，P＜0.05）?？梢?，藥師的積極干預(yù)可提高藥物臨床試驗質(zhì)量。

藥師可積極充當(dāng)CRC。在歐美，CRC 中藥師約占15%～20%；在日本，CRC 人員構(gòu)成中，藥師所占比例高達50%以上[9-10]。藥師充當(dāng)CRC后，基于其參與藥物臨床試驗的實踐經(jīng)驗，可在包括醫(yī)院臨床試驗制度的建立與流程管理、法規(guī)培訓(xùn)與宣傳、不良事件的記錄與評估、藥品管理與用藥教育、質(zhì)量監(jiān)查等方面發(fā)揮專業(yè)特長。藥師全程參與臨床試驗的實施與管理，不但可與醫(yī)護人員建立和諧、互補的臨床試驗團隊關(guān)系，還可進一步確保新藥臨床試驗的安全性及客觀性，最大程度地保障受試者的權(quán)益和安全，促進醫(yī)院臨床試驗的有效管理，保證臨床試驗的質(zhì)量。

4.3 機構(gòu)辦公室中心專庫設(shè)專職藥師管理試驗用藥品

目前各臨床試驗機構(gòu)對試驗用藥品管理模式主要有機構(gòu)辦公室中心專庫管理模式、機構(gòu)辦公室監(jiān)管下藥劑科專庫管理模式和機構(gòu)辦公室監(jiān)管下專業(yè)科室管理模式。3 種模式各有特點：（1）機構(gòu)辦公室中心專庫模式。由機構(gòu)藥品管理員（藥師）負責(zé)試驗用藥品的接收與返還工作，由專業(yè)組藥品保管員（護士）負責(zé)試驗用藥品的領(lǐng)取、保存、分發(fā)和回收工作，機構(gòu)藥品管理員定期去臨床專業(yè)組監(jiān)管。該模式管理特點是管理規(guī)范、流程清晰、記錄完整、便于質(zhì)控，較適合綜合性醫(yī)院[11]。（2）機構(gòu)辦公室監(jiān)管下藥劑科專庫管理模式。目前我院是采用的此種模式。藥品管理員是藥劑科委派的兼職藥師，其工作內(nèi)容和形式與機構(gòu)辦公室中心專庫管理一樣。但該藥師主要工作內(nèi)容還是以藥劑科工作為主，擔(dān)任藥品管理員的人員也不固定，故與機構(gòu)辦公室和各專業(yè)組之間的工作溝通與協(xié)調(diào)受限，在試驗機構(gòu)的工作非全職，也不利于機構(gòu)監(jiān)督和質(zhì)量管理。（3）機構(gòu)辦公室監(jiān)管下專業(yè)科室管理模式。這種模式下，由于藥品管理員多為護士，其多不具備專業(yè)藥學(xué)知識，另外由于儲存保管設(shè)施有限，故不利于試驗用藥品的質(zhì)量保證。因此，筆者認為，采用機構(gòu)辦公室中心專庫管理模式更有利于藥品臨床試驗的質(zhì)量控制，因該模式利于藥師與受試者的充分交流溝通，可消除受試者的疑慮，并為其提供適合的藥學(xué)服務(wù)，從而提高受試者依從性。

[1]李見明，孫振球，高榮，等.我國藥物臨床試驗的現(xiàn)狀與發(fā)展方向[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2013，29（6）：473.

[2]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范[EB/OL].（2003-08-06）[2014-12-10].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/24473.html.

[3]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定復(fù) 核 檢 查 標(biāo) 準(zhǔn)[EB/OL].（2009-11-02）[2014-12-10].http：//www.sda.gov.cn/ws01/CL0087/42913.html.

[4]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物Ⅰ期臨床試驗管理指導(dǎo)原則：試行[EB/OL].（2010-12-02）[2014-12-10].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL1616/90945.html.

[5]張元星，朱珺.藥師在臨床試驗用藥品規(guī)范化管理中的作用[J].藥學(xué)服務(wù)與研究，2011，11（4）：314.

[6]林穎，黃勝超.某院GCP藥房的管理體會[J].中國處方藥，2014，12（10）：4.

[7]張蓋，段俊國.無線射頻識別在藥物臨床試驗管理中的應(yīng)用[J].醫(yī)療衛(wèi)生裝備，2013，34（6）：93.

[8]單嬌嬌，湯依群，史美祺，等.臨床藥師干預(yù)對抗腫瘤藥物臨床試驗方案偏離的影響[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2014，19（1）：33.

[9]卜擎燕，熊寧寧，鄒建東，等.臨床試驗的重要角色：臨床研究協(xié)調(diào)員[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2006，11（10）：1 190.

[10]周心娜，王淑梅，曾蔚欣，等.藥師作為臨床研究協(xié)調(diào)員在新藥臨床試驗中的作用[J].中國藥房，2013，24（41）：3 847.

[11]馮惠平，郭亞白.淺談我院藥物臨床試驗機構(gòu)管理模式[J].海峽藥學(xué)，2014，26（5）：131.