核受體PPARδ的活化通過抑制炎癥對阿爾茨海默病轉基因小鼠模型具有神經保護作用

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核受體PPARδ的活化通過抑制炎癥對阿爾茨海默病轉基因小鼠模型具有神經保護作用

阿爾茨海默病(AD)是一種多因素疾病，與可溶性β-淀粉樣蛋白(Aβ)積聚并后續沉積于斑塊相關。其中一個引起神經元死亡的主要因素就是斑塊周圍的小膠質細胞慢性失控的炎癥激活并分泌神經毒性分子。小膠質細胞活化成吞噬表型有利于構建AD模型。過氧化物酶體增殖物激活受體δ(PPARδ)是具有強大抗炎癥激活作用的轉錄因子，PPARδ活化可以減少5XFAD小鼠腦中Aβ水平。Malm等的研究闡明了小膠質細胞活化參與5XFAD小鼠AD模型中PPARδ介導的Aβ水平降低及后續神經元存活的情況。他們對5XFAD小鼠模型給予PPARδ激動劑GW0742口服治療2周，并通過免疫組化和定量PCR來評估小鼠腦中Aβ水平、神經膠質細胞激活和神經元存活的情況;體外實驗分析GW0742防止神經元直接死亡及炎癥誘導的神經元死亡的作用。他們首次發現5XFAD小鼠短時間接受GW0742能有效地降低腦實質中Aβ的水平，但不影響神經細胞內Aβ的水平，且伴隨著小膠質細胞活化的減少和促炎介質的降低。相反，在Aβ沉積物周圍的小膠質細胞的免疫活性卻提高了。在5XFAD小鼠海馬下腳的體外培養中，GW0742治療可以引起促炎介質的減少而減輕神經元的損失。此外，盡管GW0742不能保護原代神經元對抗谷氨酸誘導的細胞死亡，但它在小膠質細胞與神經元共培養體系中可以阻止炎癥誘導的神經元死亡。上述結果表明GW0742治療對5XFAD小鼠具有突出的抗炎作用，PPARδ激動劑可能在治療AD中有效。

J Neuroinflammation，2015，12:7(黃翠芹)