抗心肌缺血藥物的進展研究

趙曲波

（廣西壯族自治區(qū)百色市人民醫(yī)院，廣西 百色 533000）

抗心肌缺血藥物的進展研究

趙曲波

（廣西壯族自治區(qū)百色市人民醫(yī)院，廣西 百色 533000）

心肌缺血指的是心臟的血液灌注降低，造成心臟的供氧量驟減，心肌能量代謝無法正常運行，無法供給心臟正常運作的一種病理狀態(tài)。目前，治療心肌缺血的藥物有很多種，現(xiàn)對抗心肌缺血藥物的進展進行綜述。

抗心肌缺血藥物；進展；研究

臨床上多見的腦卒中、心肌梗死等都是缺氧所致，缺氧會引發(fā)機體一連串的生理功能反應(yīng)，更甚者會損害機體，直至死亡。目前，我們國家心腦血管疾病的發(fā)病率、病死率與日俱增，腦缺血以及心肌缺血已經(jīng)演變成人類健康的頭號殺手。借助物理、化學(xué)、手術(shù)等途徑展開方法模擬，模仿多種缺氧缺血狀況，同時展開藥理、生理、毒理專項研究，為后期的研發(fā)、檢查抗缺氧藥物工作供應(yīng)更多的數(shù)據(jù)理論支持。現(xiàn)對抗心肌缺血藥物的進展綜述如下。

1　常見的缺氧模型

1.1物理缺氧模型。①常壓缺氧模型：鈉石灰缺氧試驗，取一個廣口瓶，將鈉石灰和小鼠置入其中，取凡士林將瓶口密封好，不允許空氣流通，以小鼠最終呼吸設(shè)定為結(jié)束時間，記載小鼠的存活時長，這種方式便捷易操作，在缺氧試驗中應(yīng)用很廣。②低壓缺氧模型：采用低壓氧倉模擬缺氧環(huán)境。氧倉需提前設(shè)置好溫度、氣壓、含氧量等室內(nèi)指標，然后將小動物置入其中，記載存活時長，這種方式可模擬各種條件下的缺氧情況[1]。③間隙性缺氧模型：采用間歇性缺氧氧倉，模擬阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，在高血壓病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟?、糖尿病、動脈粥樣硬化等疾病的研究中是很常見的。

1.2化學(xué)缺氧模型：氰化物、亞硝酸鹽、腦垂體后葉素以及異丙腎上腺素等是經(jīng)常使用的化學(xué)元素。氰化物在注入體內(nèi)之后，氰離子會快速與細胞色素氧化酶中的三價鐵融合，抑制其復(fù)原生成二價鐵，中斷呼吸鏈，造成細胞生物氧化障礙，形成細胞中毒性缺氧[2]。亞硝酸鈉能夠?qū)Ⅲw內(nèi)的亞鐵血紅蛋白氧化生成高鐵血紅蛋白，阻礙其與氧相融合的功能，以至于無法正常將足量的氧輸送到身體各個部分，甚至導(dǎo)致組織性缺氧中毒。腦垂體后葉素會致使冠狀動脈產(chǎn)生痙攣，出現(xiàn)急性心肌缺血不足。異丙腎上腺素屬于一種高效的受體激動劑，增強心肌耗氧量，帶來超強度心肌負荷，心肌微循環(huán)無法正常運行。

1.3機體損傷缺氧模型：機體損傷缺氧模型主要包含尾靜脈注射空氣模型、動脈結(jié)扎缺氧模型和斷頭小鼠張口動作模型。頸總動脈結(jié)扎適用于模擬腦缺氧，斷頭模型適用于急性腦缺氧[3]。

2　心肌缺血模型

心肌缺血模型主要包括急性缺血模型、慢性缺血模型兩種，為了能夠更加全面的研究缺血/再灌注從而研發(fā)了可控性模型。

2.1急性缺血模型：此模型可采取血栓堵塞法，冠狀動脈結(jié)扎、關(guān)閉，藥物造模，球囊堵塞等方式建立短時間的缺血模型。

2.2慢性缺血模型：此模型可以借助冠狀動脈內(nèi)膜增殖、冠狀動脈縮窄、冠狀動脈栓塞、高脂肪含量飲食來模擬。慢性缺血動物模型與缺血性心肌病的病理生理特征更加匹配[4]。

3　藥物治療

從心肌缺血的最新檢測報告中可知，借助數(shù)十種機制治療心肌缺血，經(jīng)常使用的有緩解細胞能量代謝、剔除細胞氧自由基、保護血管、改善心肌細胞鈣超載情況、優(yōu)化細胞因子、控制炎性反應(yīng)、減緩細胞凋亡速度等[5]。

3.1藥物祛除自由基和抗氧化功能：中草藥在防治、治療心腦血管缺氧方面有著卓越的成效，此外，我們國家物產(chǎn)豐富，特別是純天然中草藥資源，種類齊全、便于采摘，如人參、葛根、黨參、川芎、雪蓮、沙棘、三七、當歸、藏紅花以及紅景天等都是抗氧化活性極強的首選藥材。人參皂苷Rb3能夠緩解抗心肌缺血/再灌注損傷，其原理可能與抗氧化活性和優(yōu)化微循環(huán)有著極大的影響。N-酪醇則能夠呵護心肌缺血/再灌注大鼠心肌細胞、降低梗死區(qū)域的功效。有研究表明[6]，表兒茶素Tx在心肌缺血/再灌注時也有一定的呵護心肌功能。有學(xué)者從研究中獲悉[7]，黃芪凍干粉具有改善犬急性心肌缺血的心臟功用。有研究表明[8]，同心肌缺血/再灌注損傷模型組對比，山茱萸果核提取液預(yù)處理組能明顯減少血漿中乳酸脫氫酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和丙二醛的水平，超氧化物歧化酶活性成分上漲，縮小心肌梗死范圍，這說明山茱萸果核提取液對缺血/再灌注大鼠心肌療有著很好的療效。有研究表明[9]，予以蒺藜皂苷對大鼠心肌缺血/再灌注損傷具有良好保護作用，其能抑制自由基合成并妨礙細胞凋亡。有學(xué)者研究得出[10]，白藜蘆醇對大鼠心肌缺血/再灌注損傷也有一定的保護功能，其原理與抑制脂質(zhì)過氧化有關(guān)。有學(xué)者將超氧化物歧化酶封閉包裝在聚縮酮微顆粒中監(jiān)測可知，能從根本減少對大鼠心肌缺血/再灌注損傷[11]。

3.2控制炎性反應(yīng)：炎性反應(yīng)在細胞缺血/再灌注損傷中至關(guān)重要。有研究表明，長時間借助雷洛昔芬可減少心肌缺血/再灌注所引發(fā)的心肌細胞凋亡、心律失常。此原理與抑制中性粒細胞浸潤和檢查核因子、激活相關(guān)。有學(xué)者研究顯示[12]，羅格列酮可以借助刺激過氧化酶活化增生受體抗體抑制核因子，在心肌缺血/再灌注損傷時起保護作用，然而高濃度的羅格列酮對缺血心肌危害極大。有研究表明[13]，脂聯(lián)素具有控制炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激防治心肌缺血/再灌注損傷、細胞凋亡等，適用于聯(lián)合治療急性心肌梗死。另外，鼻腔內(nèi)接種肌鈣蛋白可誘使CD4+T細胞分泌出大量抗炎因子白細胞介素，以此來降低心肌缺血/再灌注損傷，肌鈣蛋白的抗炎作用降低了心肌損傷，增強了心肌缺血后的康復(fù)。有學(xué)者研究顯示[14]，可溶性環(huán)氧化物水解酶能夠在左心室大面積存活，具有擴張血管、抵抗炎癥的功效，同時，對心肌的保護和抗心肌缺血/再灌注損傷的也有一定的保護作用。

3.3緩解血管內(nèi)皮細胞作用，調(diào)整血管活性因子：有學(xué)者研究表明[15]，褐藻糖膠一方面能夠促使血管再生（原位血管內(nèi)皮生長因子及基質(zhì)源因子1超表達）、抑制了纖維化提升心肌缺血/再灌注后組織的復(fù)原。所以，褐藻糖膠也適用于心肌缺血患者的治療。西維來司他能夠保護心肌血管內(nèi)皮細胞，從而來降少心肌缺血/再灌注損傷并避免心肌受損。有研究發(fā)現(xiàn)[16]，心房鈉尿肽的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)分泌失調(diào)，銀杏酮酯具有節(jié)制心肌中血管緊張素Ⅱ、提前預(yù)防，對心肌缺血/再灌注損傷有一定的保護。有研究獲悉[17]，使用睪酮對冠狀動脈疾病患者的血清膽固醇及三酰甘油能起到很大幫助，同時降低患者缺血性出現(xiàn)的頻次。

有研究顯示[18]，呼吸一氧化氮能夠促使代謝產(chǎn)物在組織、血液中迅速累積，代謝產(chǎn)物在目標組織中積累到特定濃度之后就能對心肌產(chǎn)生保護作用，究其原因為吸入的一氧化氮從根本上提升了心肌對缺血/再灌注損傷的耐受程度。硝酸鹽與亞硝酸鹽可縮小心肌缺血/再灌注后的心肌梗死范圍，故可推斷出硝酸鹽與亞硝酸鹽有利于心臟血管，同時還能應(yīng)用于冠心病的治療當中。

3.4優(yōu)化能量代謝：β-受體阻滯藥、硝酸酯類、鈣通道拮抗藥之后的第四類抗心絞痛藥物為雷諾拉嗪，主要功效為改善心肌缺血癥狀，有效阻止左心室功能障礙的功能，特別適合心臟病、舒張功能障礙、心律失?；颊摺Ｓ袑W(xué)者將三磷酸腺苷封閉裝進脂質(zhì)體內(nèi)做成一個外源性能量源，在患者心臟缺血時避免心肌細胞受損[19]。

3.5阻止細胞凋亡：有學(xué)者經(jīng)由探究藥物治療無效的慢性心肌缺血患者的短期實驗可總結(jié)出，心肌內(nèi)注入骨髓細胞可依靠相對溫和的作用機制來糾正缺血區(qū)域的心肌功能[20]。治療缺氧復(fù)氧導(dǎo)致的細胞死亡使用參附注射液最佳，有效保護心肌細胞，還可以阻止Bcl-2蛋白的表達水平和順序刺激半胱天冬酶發(fā)揮功效。

3.6對心肌細胞內(nèi)Ca2+的影響：丹參葛根湯對H9c2細胞的缺血/再灌注損傷有著顯著的保護機制，經(jīng)過降低對H9c2細胞內(nèi)鈣離子的積累，從而保證胞膜骨架的完整。

4　小 結(jié)

藥物經(jīng)由繁瑣的作用原理來抵御心肌缺血，部分藥物能夠借助多種方式作用于心肌缺血，例如一氧化氮不僅可以擴張血管，還可以抗自由基。日前，通過對心肌缺血生理、病理狀態(tài)的不斷研究，全新的抗缺血機制藥物層出不窮，與此同時，對一些常見藥物作用機制的全新認知，將推動人類對心機缺血有關(guān)疾病的治療方案有更多選擇。

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