亞低溫治療胎齡＞35周齡新生兒缺氧缺血性腦病的研究進展

李 馳

（首都兒科研究所附屬兒童醫院，北京 100006）

亞低溫治療胎齡＞35周齡新生兒缺氧缺血性腦病的研究進展

李 馳

（首都兒科研究所附屬兒童醫院，北京 100006）

新生兒缺氧缺血性腦病是臨床常見的腦損傷疾病之一，主要病變為機體腦組織水腫、軟化、壞死和出血，是引起新生兒窒息的嚴重并發癥之一，也是造成新生兒神經系統傷殘的常見疾病之一。國內外均有報道表明，亞低溫療法是新生兒缺氧缺血性腦病的一種治療新手段，對機體腦血流有顯著的調節作用，可降低腦氧代謝率并有效改善細胞能量代謝，還可減少興奮性氨基酸的釋放和氧自由基的生成。亞低溫療法在減少細胞內鈣超載和增加神經元泛素合成的同時，還會減少神經元壞死和凋亡，有效促進細胞間信號傳導的恢復，進而減少腦梗死的面積，達到降低顱內壓和減輕腦水腫的目的。亞低溫療法不會對機體血壓、pH值、血糖、血氧分壓造成影響，不會造成機體其他器官的損傷，具有較高的安全性。

亞低溫；胎齡；新生兒缺氧缺血性腦病

為了探討亞低溫治療胎齡＞35周齡新生兒缺氧缺血性腦病的效果，開展了此次研究，報道如下。

1　新生兒缺氧缺血性腦病研究背景

新生兒缺氧缺血性腦病屬于進展性綜合征的一種，患兒在出生后可首先出現短暫性腦氧和代謝恢復，然后數小時內發生繼發性的腦代謝損傷，這為疾病的治療提高了時間保證。首先要了解新生兒缺氧缺血性腦病進展中的各個階段，具體如下：

1.1機體缺血神經元的原發損傷期：在新生兒缺氧缺血性腦病的代償階段，機體內血流會得到重新分布，對于中樞神經系統的血供尤為重要。

1.2腦水腫恢復后機體神經元代謝的潛伏期：在機體缺血神經元的原發損傷期后30～60 min，機體腦血流會快速恢復正常，而興奮性氨基酸的蓄積則緩解較為緩慢，同時神經組織的氧化代謝也僅能得到部分恢復，長時間的缺氧會造成細胞毒性水腫不斷減小或消失，而缺氧后的神經元會進入一個相對不穩定的潛伏期，在這個時期神經細胞的代謝多為毒性代謝，容易引發較為嚴重的遲發損傷，例如級聯瀑布與凋亡機制。

1.3機體難逆性遲發能量的衰竭期：腦水腫恢復后機體神經元代謝的潛伏期達到15 h以后，在炎性因子和凋亡信號的誘導下，機體腦細胞會發生不同程度的級聯瀑布，使得細胞毒性水腫程度加劇，而氧化代謝也會出現嚴重障礙，線粒體功能明顯失活，機體細胞內的色素C會大量釋放，然后活化下游caspase家族，促進神經元的凋亡。這種狀態容易引發患兒發生肌張力改變、意識障礙、原始反應改變、驚厥、腦干反應等。

2　亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病的機制研究

2.1亞低溫影響細胞外損傷因子的作用機制：在機體缺血神經元的原發損傷期，細胞外興奮性氨基酸、炎性因子的聚集、自由基的影響下，鈣泵失活而造成了鈣超載，亞低溫療法下會對機體細胞外的炎性反應因子IL-6形成強效的抑制，同時強化了S-100B蛋白的功效，可協同亞低溫共同實現對機體缺血后神經元胞外IL-6的抑制作用。

2.2亞低溫影響細胞質內傳導途徑的作用機制：亞低溫療法可引發Bcl-2實現超表達，起到強效抑制線粒體CytC釋放的作用，進而抑制了caspase-3的激活和表達，這種狀態可有效保護機體發生缺血后的神經元不受損傷，同時亞低溫療法也在一定程度上依賴于研究對象的具體情況和原發疾病的病癥程度。長時間的腦缺血狀態不僅會激活CytC-caspase-3途徑誘導細胞凋亡，還可能抑制機體內絲裂原活化蛋白激酶中p38MAPK的有效表達，其中酪氨酸蛋白激酶可誘發細胞凋亡，通過亞低溫療法可明顯緩解腦缺血狀態，進而抑制該基因的表達。

2.3亞低溫影響核內基因的作用機制：在缺血神經元內P53基因受到了磷酸化途徑的影響，表達明顯上調，亞低溫療法作用于機體后，可有效改變P53基因的表達，通過轉錄因子發揮作用，減輕機體內Bcl-2基因的特異性表達，進而實現Bax基因的活化和轉錄，實現亞低溫療法對核內基因的有效調節。

3　亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病的關鍵問題

在亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病時，常遇到如下問題：

3.1亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病的開始時間問題：在機體腦缺血發生90 min內實施亞低溫療法，持續治療72 h，機體腦皮層的細胞毒性水腫出現明顯縮小，且腦梗死面積與神經元丟失也顯著下降，采用延遲治療，等到缺血時間為8.5 h時，機體已經失去了神經保護，因而治療新生兒缺氧缺血性腦病的最佳時機應該控制在第2次能量衰竭之前，即繼發性能量衰竭之前，且越早開展治療，效果越好。

3.2亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病的持續時間問題：由于亞低溫持續時間的治療效果與神經保護機制呈現了顯著的正相關，因而延長亞低溫的治療時間可顯著擴大新生兒缺氧缺血性腦病的治療效果。如果治療的時間過短，僅是疾病的延遲，而不能有效阻斷神經元的死亡，而長時間持續亞低溫治療可以有效保護機體的神經元，緩解并消除繼發性能量衰竭的發生。

3.3亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病的方法：新生兒缺氧缺血性腦病患者的降低腦溫的方法為頭部降溫和全身降溫。全身降溫可顯著降低腦溫到達預期溫度，而機體的腦內溫度梯度消失，增加了潛在不良反應的風險。頭部降溫可保證腦和軀干的溫度梯度，使得頭部消失了寒冷的收縮應答，減少了不良反應的發生概率，具有較高的安全性。選擇頭部降溫可有效降低腦組織的溫度，具有良好的神經保護作用。

3.4亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病的溫度控制：降低腦部溫度3～5 ℃，即保證腦部溫度在32～34 ℃即可有效保護機體的神經元。如果溫度較低，可引發多種不良反應。34 ℃下保護機體神經元的效果最佳，對于亞低溫療法保護腦情況來講，溫度閾值可能與機體腦損傷的病癥程度有關。因而要全盤考慮腦的保護機制和溫度控制，最佳溫度適宜在34 ℃。

4　總　結

亞低溫療法是新生兒缺氧缺血性腦病的一種治療新手段，對機體腦血流有顯著的調節作用，可降低腦氧代謝率并有效改善細胞能量代謝，還可減少興奮性氨基酸的釋放和氧自由基的生成。亞低溫療法在減少細胞內鈣超載和增加神經元泛素合成的同時，還會減少神經元壞死和凋亡，有效促進細胞間信號傳導的恢復，進而減少腦梗死的面積，達到降低顱內壓和減輕腦水腫的目的。亞低溫療法不會對機體血壓、pH值、血糖、血氧分壓造成影響，不會造成機體其他器官的損傷，具有較高的安全性。

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R722.1

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1671-8194（2015）19-0055-02