IgA腎病發生及進展惡化相關機制的研究進展

高 娜，王 祥，黃燕萍

(1.陜西省人民醫院兒科，陜西 西安 710068；2.萊州市人民醫院，山東 萊州 261400；3.西安交通大學第一附屬醫院，陜西 西安 710061)

IgA腎病發生及進展惡化相關機制的研究進展

高 娜1，王 祥2，黃燕萍3

(1.陜西省人民醫院兒科，陜西 西安 710068；2.萊州市人民醫院，山東 萊州 261400；3.西安交通大學第一附屬醫院，陜西 西安 710061)

IgA腎病是全世界范圍內最常見的原發性腎小球疾病，也是導致終末期腎病最常見的原因之一。IgA腎病為慢性進展性疾病，目前對于該病的發生及進展機制仍未明確，因此，探求IgA腎病發病及進展機制，對早期提出針對性的干預措施，延緩疾病進程，以減少終末期腎病的發生，具有重要意義。該文就近年來對IgA腎病發生與進展惡化的影響因素及相關機制研究予以綜述。

IgA腎病；發生；進展；終末期腎病；機制

IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)由法國學者J.Berger和N.Hinglais于1968年首次描述并報道，又稱Berger，s病。該病是一個免疫病理學診斷，指在腎小球系膜區和(或)腎小球毛細血管襻出現IgA或以IgA為主的免疫復合物的沉積，同時伴不同程度的系膜細胞增生和細胞外基質的堆積。在我國，IgAN占原發性腎小球疾病的43.5%，居原發性腎小球疾病的首位[1]。該病呈慢性進行性發展，約30%～40%的患者在發病后的20年內最終進展至終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)階段[2]。它的臨床及病理表現多樣，預后相差懸殊。多數學者認為，該病是一種多因素、多基因控制的復雜性疾病[2-5]。

1 IgA腎病流行病學特點及相關影響因素

1.1 發病人群分布

IgAN在全球各地區的分布因種族和地區的不同而有明顯差異，在亞洲的發病率明顯高于歐洲和北美。究其原因，一方面是種族之間的遺傳差異。風險等位基因頻率最高的是東亞人，居于中間的是歐洲人，最低的是非裔美國人[6]；另一方面，環境因素被認為是IgAN易感性的原因之一。Maiguma等[3]最新研究發現，飲食和經濟等環境因素的影響也導致IgAN在不同地區患病率不同，其中膳食鋅就是一個關鍵的環境調節因素。

1.2 年齡因素

IgAN可發生在任何年齡階段，高發病率多發生在兒童和青年。目前由于預期壽命提高和醫療條件的進步，50歲以上的IgAN患者比率由原來的2.3%上升到18.3%[7]。Duan等[1]最新進行全球大范圍回顧性調查研究顯示，高齡成為IgAN進展至ESRD的又一個真正的危險性因素。

1.3 性別因素

性別對腎病預后的影響尚不明確。在亞洲人群中，發病率的性別分布無明顯差異，但歐洲和北美的男性發病率遠高于女性。部分研究證實，男性是IgAN預后的危險因素[4]，但部分研究認為性別在IgAN的病理變化、疾病發生及進展過程中無關，不能作為判斷預后的危險因素[5,8]。

1.4 家族聚集性

部分IgAN患者呈現出明顯的家族聚集性現象，IgAN患者及其親屬體內異常糖基化IgA1水平明顯高于其無血緣關系配偶和健康對照[4]。因此，該病目前已明確列入多基因遺傳病范疇。

2 IgA腎病進展惡化的相關因素

目前，大量的研究都聚焦在臨床和病理變化上的某些風險因素對IgAN進展惡化方面的內容。這些風險因素包括嚴重或持續性蛋白尿、腎功能異常、難治性高血壓以及一些組織病理學變化(腎小管萎縮/間質纖維化)[5,9]，其中蛋白尿是公認的影響IgAN預后的最主要的危險因素之一，但國際上對IgAN患者隨訪蛋白尿控制的目標值仍存在爭議。Le等[10]通過多因素COX回歸分析發現，平均尿蛋白定量>1.0g/d患者的ESRD風險是<1.0g/d患者的9.4倍，更是<0.5g/d患者的46.5倍。因此，該研究組建議中國成人IgAN患者的尿蛋白基本控制目標值為<1.0g/d，理想控制目標值為<0.5g/d。

3 IgA腎病進展惡化的相關機制

3.1 免疫學異常機制

IgA1分子異常糖基化是IgAN發病的重要始動因素。遺傳因素、環境因素以及參與糖基化過程的相關酶類的表達和(或)活性異常均可能導致IgA1分子糖基化異常。Suzuki等[11]研究表明，在IgAN的發病過程中至少有4個過程助推疾病的發生及進展，即目前國際上較為認可的“4次打擊”學說。“第1次打擊”，即異常糖基化IgA1分子在血液循環中明顯增加；“第2次打擊”，即異常糖基化IgA1分子的抗聚糖自身抗體生成。異常糖基化IgA1分子暴露其鉸鏈區抗原決定簇，刺激機體產生大量的抗異常IgA1的抗聚糖IgG和IgA抗體。IgG抗體的增加與IgAN蛋白尿正相關，這些均表明抗異常IgA1抗體與IgAN的發生有著緊密的關系，并可能為IgAN特異的標志物和潛在的治療靶點；“第3次打擊”，即含IgA1的致病性循環免疫復合物的形成；“第4次打擊”，即免疫復合物激活系膜細胞，導致腎小球的炎癥、增殖及硬化，致使腎臟損傷。異常糖基化IgA1在腎小球系膜聚集可能有兩種途徑[12]：異常糖基化IgA1與特定的糖基化抗體結合形成循環免疫復合物，通過腎小球毛細血管網大窗孔；或者未復合的半乳糖缺陷IgA1通過腎小球毛細血管窗種植在系膜細胞，隨后作為同形的IgA1或IgG循環抗聚糖抗體的靶向。含IgA1的循環免疫復合物可能附著在細胞外基質(ECM)的纖維蛋白或Ⅳ型膠原纖維上，或CD71轉鐵蛋白受體，或系膜細胞的整合素上[13]。激活的系膜細胞分泌ECM，提高誘生型一氧化氮合酶的表達，釋放各種引起腎臟損傷的介質，比如：血管緊張素Ⅱ、醛固酮、促炎癥和致纖維化細胞因子及生長因子等。

3.2 分子遺傳學機制

目前對于IgAN分子遺傳學方面的研究主要為以IgAN家系為對象的連鎖分析和以散發性IgAN為對象的關聯分析，其中關聯分析包括：候選基因關聯分析和全基因組關聯分析。

目前對IgAN候選基因的研究報道較多，比如：子宮球蛋白基因、腫瘤壞死因子受體超家族成員6B等。雖然提示眾多候選基因與IgAN相關，但是由于大多數候選基因只是與IgAN發展的嚴重程度和并發癥相關，而非致病基因，且大多數研究僅注重于IgAN發生及進展的普遍過程，并無個體針對發病機制的研究。

另外，全基因組關聯研究(genome-wide association studies，GWAS)開辟了研究IgAN發病機制的新道路。目前已發布的關于IgAN的GWAS有3個。迄今為止，GWAS的基因位點，包括每個的近似效應值、人口頻率、在IgAN發病機制中的潛在作用都已明確。雖然發現有如此多的基因位點，但潛在的因果變異仍待確認[14]。

3.3 表觀遺傳學機制

表觀遺傳學是指DNA序列未發生改變，而基因的表達發生了某種可遺傳的改變，它的調控可以使某些細胞因子沉默或者染色體失活，從而達到調節基因表達的作用。其主要機制為DNA甲基化、非編碼RNA、組蛋白翻譯后修飾，從而對染色質結構改變、DNA復制、轉錄和翻譯產生重要影響。

3.3.1 IgA腎病與DNA甲基化

DNA的甲基化可引起基因的失活。甲基化位點可隨DNA的復制而遺傳，因為DNA復制后，甲基化酶可將新合成的未甲基化的位點進行甲基化。齊素文等(2012年)研究發現，IgAN外周血單個核細胞(PBMCs)基因組H3K4三甲基化存在顯著改變，H3K4三甲基化水平上調的2個基因為SERPINB7和Fcgr3B，下降的1個基因為MBP(甘露醇結合蛋白)。SERPINB7是近年新發現的特異性表達于腎臟的基因，該基因在正常腎小球系膜細胞有微弱的表達，但在增值性腎小球疾病中表達增強明顯。

3.3.2 IgA腎病與MicroRNA

MicroRNA(即miRNA)，是近年來發現的非編碼RNA，在動物和植物基因組中普遍存在，是一類重要的行使基因功能但不編碼蛋白質的基因。大量研究表明miRNA參與細胞早期發育、分化、增殖、凋亡、腫瘤發生、免疫調節等生理病理過程[15-16]。目前有研究發現，miRNA參與IgA腎病的發病及進展過程，在IgA腎病患者的腎組織及尿液中miR-146a和miR-155的含量明顯升高，且尿液中二者的含量與尿蛋白含量成正相關，與尿液中的白介素(IL)-1β、IL-6及腫瘤壞死因子(TNF)-α含量呈負相關[17]。

3.3.3 IgA腎病與組蛋白翻譯后修飾

糖基化是蛋白質的一種重要的翻譯后修飾，組蛋白糖基化過程是指在酶的控制下組蛋白附加上糖類的過程。組蛋白的糖基化可以改變基因的表達狀態，有可能在某些疾病的發生和發展中發揮作用。IgAN發生的重要環節-IgAl分子的糖基化異常即是此改變[11-12]。

3.4 干細胞機制

IgAN可能是一種干細胞疾病。35%～50%的IgAN患者血清中IgA含量增多，且無論是系膜區沉積的IgA或血清中升高的IgA，大多為骨髓產生的IgA1多聚體。骨髓間充質干細胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)可分化為腎臟細胞，包括系膜細胞、內皮細胞、足細胞和腎小管上皮細胞，并且BMSCs移植對一些腎臟疾病的治療已初見成效。李佩倞(2013年)最新通過超聲聯合微泡介導肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF)修飾BMSCs移植，促進HGF-BMSCs向損傷腎臟選擇性歸巢與聚集，進而起到提高療效和改善腎纖維化的作用。可見深入研究干細胞機制與IgAN的關系，以實際臨床開展干細胞靶向治療，勢必成為延緩IgAN進展的治療新方向。

4 結語

IgAN的發生及進展受各方面因素多重影響，目前發現臨床病理、遺傳、免疫等方面的某些因素參與影響IgAN的進展惡化過程。但是，目前的相關危險因素及機制仍不能完全解釋IgAN的發生及轉歸，僅適合群體性分析。IgAN可能是多基因、多因素控制的復雜性疾病，不斷進展惡化。目前治療方法仍局限于傳統的對癥治療，未來需不斷尋求新型治療方法，針對IgAN進展惡化的相關機制，施以有效的生物靶向治療，延緩腎臟纖維化，以降低ESRD的發生率，提高患者生存質量，減輕社會及家庭負擔。

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[專業責任編輯：孫曉勉]

Recent advances of onset and progression mechanism in IgA nephropathy

GAO Na1, WANG Xiang2, HUANG Yan-ping3

(1.DepartmentofPediatrics,ShaanxiProvincialPeople’sHospital,ShaanxiXi’an710068,China;2.LaizhouCityPeople’sHospital,ShandongLaizhou261400,China;3.DepartmentofPediatrics,FirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,ShaanxiXi’an710061,China)

IgA nephropathy (IgAN) is the most prevalent primary glomerular disease worldwide, and it is also one of the most common causes of end-stage renal disease (ESRD). IgAN is a slow progression disease, whose mechanism of onset and progression remains unclear. Therefore, exploring the mechanism of IgAN is of great significance to putting forward targeted interventions, delaying the progression of the disease and thus reducing the incidence of ESRD. This article reviewed the current knowledge of the influencing factors and related mechanisms of pathogenesis and progression of IgAN.

IgA nephropathy (IgAN); onset; progression; end-stage renal disease (ESRD); mechanism

2014-07-11

高 娜(1988-)，女，住院醫師，兒科學碩士，主要從事小兒心、腎疾病的臨床與基礎研究。

黃燕萍，教授/主任醫師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.05.068

R692

A

1673-5293(2015)05-1092-03