新型雜環(huán)雙膦酸類化合物米諾膦酸的合成新工藝研究

袁淑杰

（哈藥集團技術(shù)中心，黑龍江 哈爾濱 150000）

新型雜環(huán)雙膦酸類化合物米諾膦酸的合成新工藝研究

袁淑杰

（哈藥集團技術(shù)中心，黑龍江 哈爾濱 150000）

目的是研究設(shè)計米諾膦酸合成新工藝。對國內(nèi)外米諾膦酸合成工藝進行對比分析，設(shè)計新的合成路線，突出本工藝有特點。現(xiàn)合成2-氨基吡啶及2-（咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基）乙酸乙酯，以上述兩個物料為起始物料，制備咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基）乙酸乙酯，再制備2-（咪唑并[1,2-α]吡啶基-3-基）乙酸，最后制備米諾膦酸原料，通過精制得米諾膦酸純品。所設(shè)計工藝路線可行，在合成過程中生產(chǎn)成本低，收率高，可進行商業(yè)化生產(chǎn)，具有較廣闊的應(yīng)用前景。整個生產(chǎn)過程對起始物料及中間體均制定嚴格內(nèi)控標準，所制備樣品產(chǎn)品質(zhì)量較好。

米諾膦酸、新工藝、中間體、內(nèi)控標準

米諾膦酸用于治療骨質(zhì)疏松癥以及由骨質(zhì)疏松癥和惡性腫瘤引起的高血癥，通過抑制破骨細胞合成酶活性，抑制破骨細胞的骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)換，起到防治骨質(zhì)疏松的效果。與目前臨床上常用的雙膦酸鹽比較，其抑制骨吸收的活性強，是英卡膦酸二鈉的2倍，阿侖膦酸的鈉的10倍，帕米膦酸二鈉的100倍。米諾膦酸的化學名為1-羥基-2-（咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基）亞乙基雙膦酸水合物，因其結(jié)構(gòu)改變使得米諾膦酸消化道不良反應(yīng)發(fā)生率較現(xiàn)有的雙膦酸類藥物少。

1 國內(nèi)外合成現(xiàn)狀分析

目前，關(guān)于米諾膦酸合成工藝較多，按照工藝路線分類，大體可分為兩類：①將4-醛基丁酸乙酯經(jīng)溴化得到溴醛基丁酸乙酯，通過與2-氨基吡啶合成得到2-（咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基）乙酸乙酯，再水解得到2-（咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基）乙酸。以甲苯為溶劑，經(jīng)磷酸化得到產(chǎn)品米諾膦酸[1]。②以咪唑并[1,2-α]吡啶與低聚甲醛及甲胺鹽反應(yīng)，再經(jīng)鹵代烷反應(yīng)形成季銨鹽，氰基取代，在堿性條件下水解得到2-（咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基）乙酸，經(jīng)與亞磷酸及三氯化磷反應(yīng)得到米諾膦酸[2]。從上述合成路線可知：①操作較為繁瑣，反應(yīng)過程中大量使用溴試劑，污染環(huán)境，樣品純化難度大；②方法使用了劇毒物質(zhì)氰化鈉，操作危險。不良反應(yīng)較多，生成的產(chǎn)品較難純化。

2 新工藝路線設(shè)計及特點

通過合成氨基吡啶及4-氧基-2-丁烯酸乙酯，將4-氧基-2-丁烯酸乙酯與氨基吡啶縮合反應(yīng)，再水解得到咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基乙酸。與亞磷酸和氯化磷反應(yīng)，經(jīng)水解即得米諾膦酸一水合物。本工藝特點生產(chǎn)工藝過程簡化，反應(yīng)難度大大降低，收率高，所使用有機溶劑易于回收處理。

2.1 氨基吡啶及4-氧基-2-丁烯酸乙酯控制：2-氨基吡啶也稱氨基吡啶，是一種淡黃色的有氨和吡啶氣味的淡黃色固體。合成的起始物料為氨、鈉及吡啶，對起始物料進行處理，氨需經(jīng)過脫氧處理，金屬鈉在煤油中切成小塊使用（在煤油中切割防止氧化），吡啶經(jīng)蒸餾后使用，在干燥的三口瓶中裝入電動攪拌機和堿石灰干燥管，在氮氣保護下制備2-氨基吡啶[3-4]。以順丁烯二酸酐、苯等為原料制備4-氧基-2-丁烯酸乙酯[5]，以磷酸鹽緩沖液：甲醇為流動相，采用高效液相色譜法對2-氨基吡啶含量進行控制，含2-氨基吡啶不低于98%（對峰純度進行監(jiān)測，峰純度應(yīng)符合規(guī)定）。4-氧基-2-丁烯酸乙酯不低于98%。單一未知雜質(zhì)不得過0.2%。

2.2 中間體Ⅰ的制備：取2-氨基吡啶100 g，加入10倍量甲醇攪拌使溶解，過濾，濾液置于5000 mL三口瓶中，向其中加入4-氧基-2-丁烯酸乙酯適量，溶液水浴加熱至（80±10）℃，對反應(yīng)溫度進行篩選，加熱回流。通過高效液相色譜法監(jiān)測反應(yīng)進程及4-氧基-2-丁烯酸乙酯加入量。高效液相色譜法監(jiān)測結(jié)果表明最適宜的反應(yīng)溫度為（75±2）℃，氨基吡啶及4-氧基-2-丁烯酸乙酯物質(zhì)量比為1∶1.2時反應(yīng)最完全，此時副產(chǎn)物最少，雜質(zhì)最小。為保證產(chǎn)品質(zhì)量，對制備產(chǎn)物咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基）乙酸乙酯進行控制，含咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基）乙酸乙酯量不低于97%，未知雜質(zhì)不得過0.5%，2-氨基吡啶不得過0.3%，4-氧基-2-丁烯酸乙酯不得過0.5%。如雜質(zhì)不符合規(guī)定使用乙腈或甲醇進行精制。咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基）乙酸乙酯作為中間體Ⅰ。

2.3 中間體Ⅱ的制備：取2 mol/L的氫氧化鉀溶液，在4 ℃下，在攪拌下向其中緩慢加入中間體Ⅰ，向其中加入0.1%活性炭（脫色、除雜）攪拌吸附15 min，過濾脫炭。向其中加入1倍量二氯甲烷溶液，萃取，收集水層溶液。再用二氯甲烷洗滌溶液，加0.1 mol/L鹽酸溶液調(diào)溶液pH值至6.0。過濾，得淡黃色固體，洗滌，減壓干燥，所得產(chǎn)物作為中間體Ⅱ。高效液相色譜法測定中間體Ⅱ含量，含中間體Ⅱ不低于97%，單一未知雜質(zhì)不得過0.2%，中間體Ⅰ不得過0.1%。

2.4 米諾膦酸粗品制備：取200 mL苯二醚加入三口瓶中，向其中緩緩加入中間體Ⅱ，搖勻，加入500 mL甲苯及100 mL甲醇，攪拌15 min。稱取亞磷酸（2倍量中間體Ⅱ），加入三口瓶中，繼續(xù)攪拌10 min，加熱至65 ℃，加入三氯化磷（2倍量中間體Ⅱ），緩慢加入。加熱攪拌進行回流，4 h候停止加入，冰水浴冷卻，去除溶劑。加入500 mL鹽酸，混勻，加熱回流2 h，冰水浴冷卻，過濾。50 ℃下減壓濃縮濾液，得棕色黏稠液，稱重，加4倍量乙腈，4 ℃下放置24 h析晶。過濾，所得固體依次用甲醇洗滌，真空減壓干燥，制得粗品。采用高效液相色譜法控制粗品含量，含米諾膦酸不低于98.5%，單一未知雜質(zhì)不得過0.15%，中間體Ⅱ不得檢出。

2.5 精制：將所得米諾膦酸粗品置反應(yīng)釜中，加入2倍體積濃鹽酸，在攪拌條件下加熱至100 ℃使完全溶解，加入0.5%（W/V）活性炭除雜脫色。脫炭，向濾液中加入2倍量無水乙醇，低溫下放置析晶。過濾，所得樣品用甲醇、水、甲醇精制，真空干燥。得米諾膦酸成品。

對所制備樣品進行IR、UV、NMR、MS單晶X-衍射及熱分析（差熱、熱重）分析，結(jié)果表明所制備樣品為米諾膦酸。高效液相色譜法檢測所制備樣品含量及有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果表明含量為99.9%，單一雜質(zhì)小于0.05%，所制備樣品純度高。

3 結(jié) 論

按照設(shè)計工藝制備米諾膦酸樣品，采用過程過程對產(chǎn)品質(zhì)量進行控制（對起始原料及各中間體采用高效液相色譜法控制各反應(yīng)步驟所得樣品含量及雜質(zhì)量），所得到樣品產(chǎn)品質(zhì)量高，雜質(zhì)少，對雜質(zhì)有效控制可以減少樣品不良反應(yīng)發(fā)生。所設(shè)計合成路線，避免使用對環(huán)境危害大的試劑，可以用于工業(yè)化生產(chǎn)。將帶來重大的經(jīng)濟效益及社會效益。

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A

1671-8194（2015）05-0291-02