早孕期超聲篩查研究進展

洪怡清，陳 萍

(同濟大學附屬第一婦嬰保健院，上海200040)

【圍產醫學研究】

早孕期超聲篩查研究進展

洪怡清，陳 萍

(同濟大學附屬第一婦嬰保健院，上海200040)

早孕期超聲篩查通過檢測頸項透明層等超聲標記能有效篩查染色體異常高風險胎兒，早期發現部分嚴重胎兒結構異常。在早孕期診斷胎兒結構異常、評估胎兒狀況并作出產前診斷，對于指導孕婦產前咨詢，產前隨訪、檢測與治療，提高優生優育均有重要意義。該文對早孕期超聲篩查的方法及評價指標應用進行綜述。

超聲檢查；產前診斷；頸項透明層；胎兒畸形

孕期超聲檢查主要目的在于提供胎兒的相關信息。直到80年代中期，早孕期超聲檢查局限應用于妊娠的定位，確定胎兒存活性及核對孕周。隨著高分辨率超聲儀器的研究與應用，對胎兒的超聲檢查可以在早孕期獲得并提供給孕婦更多的相關信息。現對早孕期超聲篩查方法及評價指標應用進行綜述。

1 早孕期超聲篩查概述

國際婦產科超聲學會(International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology，ISUOG)和英國胎兒醫學基金會(Fetal Medicine Foundation，FMF)建議早孕期超聲篩查在孕11周至13周6天時進行，即胎兒頂臀長為45～84mm時篩查。早孕期超聲篩查主要用于確定胎兒存活性、核對孕周，確定胎兒數量，測量胎兒頸項透明層(nuchal translucency,NT)厚度及對胎兒結構進行觀察，從而篩查非整倍體染色體異常及胎兒嚴重結構異常情況[1]。選擇孕11周至13周6天時間段是因為該時期篩查NT效果最佳，同時可觀察胎兒的大體結構，也可發現部分嚴重胎兒畸形。因此在產科方面能為懷有異常胎兒的孕婦提供早孕期終止妊娠的機會[2]。

2 關于胎兒頸項透明層

2.1 胎兒頸項透明層的定義及測量方法

NT是指在早孕期胎兒頸背部的一層無回聲帶，其為胎兒頸后部皮下組織內液體積聚物。根據英國胎兒基金會(FMF)2004年對NT測量的規定，需取得胎兒自然屈曲狀態下的正中矢狀切面。將圖像放大，使圖像只顯示胎兒頭部和上胸。分辨胎兒皮膚及羊膜，測量皮膚與深部軟組織之間距離最寬的無回聲帶。測量鍵應放在定義NT厚度的界限上。在掃描時，應測量至少3次，并記錄測量所得的最大數值。

2.2 胎兒頸項透明層增厚的發病機制

既往研究發現，NT增厚與胎兒各種異常引起的淋巴回流障礙導致淋巴液積聚在疏松的頸后皮下組織內有關。目前已知的NT增厚的發病機制有心臟及大血管異常，細胞外基質成分變化，淋巴引流異常，貧血，低蛋白血癥，先天性感染等[3]。

21、13及18號染色體上存在膠原及基質蛋白的基因。在21-三體、13-三體及18-三體的胎兒中，額外的染色質導致這些膠原蛋白亞型過度生成。細胞外基質中膠原蛋白及基質的生產過剩增加了組織的滲透性及彈性，可能導致頸部水腫。在正常淋巴管生成過程中，由內皮細胞分化的頸部淋巴囊遷移重構淋巴管道，引流組織液返回中央循環。這個過程通常在孕10周時完成。頸部淋巴系統發育延遲導致液體積聚在頸部。組織學及免疫組織化學的研究證明非整倍體染色體異常胎兒的頸部淋巴囊組織存在內皮細胞發育異常及分化受損。內皮細胞遷移不良及細胞附著力受損可能造成內皮細胞重構的延遲，進一步導致頸部水腫及頸部淋巴囊擴張。內皮功能障礙的假設提示了心血管異常與NT增厚的聯系。Hyett等(1995年)的研究最初發現在NT增厚的胎兒中，無論染色體正常與否，有很大一部分存在主動脈峽部狹窄及升主動脈異常，由此提出先天性心臟病導致的胎兒血流動力學改變可能引起NT增厚，如過度灌注或頭頸部靜脈淤血。另外，無論主動脈及主動脈峽部大小，幾種先天性心臟病導致不同的血流動力學模式也與胎兒NT增厚相關[4]。

2.3 胎兒頸項透明層增厚的意義

NT增厚越明顯，發生胎兒結構異常與染色體異常的概率越大，其中最常見的是染色體異常。Snijders等(1998年)對包括96 127例單胎妊娠的多中心研究表明，在NT≤3.4mm時，染色體異常的發生率僅為0.3%；隨著NT值增厚至3.5～4.4mm時，染色體異常的發生率增加至21.1%；NT值在4.5～5.4mm時，染色體異常的發生率為33.3%，NT值在5.5～6.4mm時，染色體異常發生率為50.5%，當NT≥6.5mm時，染色體異常的發生率顯著增加為64.5%。Said等[5]認為頸項透明層是產前篩查21-三體綜合征最有效的指標，其檢出率高達75%，而假陽性率僅為5%。在95%染色體正常的胎兒中，NT正常值范圍隨孕周的增大而增大，但在染色體異常的胎兒中只有5%的21-三體、30%的18-三體、15%的13-三體及10%的Turner綜合征胎兒的NT值隨著孕周增大而增大。Wright等[6]的研究提出，相對于正常胎兒的NT中位數為2.0mm，各種胎兒染色體異常的NT中位數明顯增大且不同，21-三體、18-三體和Turner綜合征的NT中位數分別為3.4mm、5.5mm、7.8mm。

在NT增厚而染色體正常的胎兒中，當NT值未達到第99百分位數時，出現胎兒異常的風險不會隨著NT值增大而顯著增加。Senat等(2007年)對162例早孕期NT增厚大于第99百分位數且染色體正常胎兒出生后長期預后隨訪，隨機對照的前瞻性研究提出，在產前診斷染色體正常唯獨NT明顯增厚的胎兒中，有11.1%產后診斷存在各種畸形，其中心臟畸形約占一半，從而證明染色體正常NT增厚胎兒的不良圍產期結局風險較高。在染色體正常的胎兒中，胎兒死亡的發生率隨著NT增厚進一步上升。Michailidis等(2001年)對6 650例單胎妊娠進行NT檢查的研究表明，在染色體正常的胎兒中，當胎兒的NT小于第5百分位數時，流產或胎兒死亡的發生率為1.3%；當胎兒的NT位于第95～99百分位數時，流產或胎兒死亡的發生率為1.2%；當胎兒的NT大于第99百分位數時，流產或胎兒死亡的發生率顯著上升至12.3%。Maymon等(2004年)另一項有關168例染色體正常，NT>第95百分位數胎兒的研究顯示，NT增厚胎兒流產的發生率為6%。

3 早孕期超聲診斷胎兒畸形

早孕期超聲篩查胎兒結構大多使用類似于中孕期系統超聲篩查解剖結構的方法，獲得頭顱的橫斷面來顯示骨化的顱骨，一條中線回聲及腦室的脈絡叢；臉部的正中矢狀切面顯示鼻骨、眼眶及正常輪廓；脊柱矢狀切面來顯示背部完整皮膚，脊柱從頸部至骶骨的橫切面及矢狀切面顯示脊柱頸、胸、腰、骶尾段；胸腔的橫切面顯示四腔心切面及正常中軸；軀干和四肢的橫切面及矢狀切面來顯示胃、膀胱、腹部臍帶附著、所有長骨、手和腳[7]。Fionnuala等(2005年)在一項對325例單胎妊娠的研究結果顯示，有95%的胎兒可以在超聲下看到其顱骨、顱內解剖結構、臉部、臍帶附著、胃和四肢；可顯示89.5%胎兒的膀胱，84%胎兒的四腔心切面及45%胎兒的脊柱。Athena等(2006年)在一項涉及1 148例單胎妊娠的前瞻性研究中，通過結合早孕期及中孕期超聲篩查發現胎兒主要結構異常，其中早孕期超聲可顯示50%(7/14)的主要結構異常，并且在35.7%(5/14)的畸形胎兒中出現了NT增厚。胎兒結構的成功顯示與胎兒頭臀長、母親的體質量指數、足夠的檢查時間、經陰道檢查的可行性，及適當的超聲醫師培訓密切相關。

3.1 中樞神經系統異常

胎兒的中樞神經系統在早孕期未發育完全，腦回溝、胼胝體及小腦蚓部等結構在中晚孕期前超聲并不顯示[8]。結構異常如無腦兒、露腦畸形、腦膜腦膨出、全前腦及開放性脊柱裂大部分可以在早孕期的超聲篩查中發現。

在無腦兒及露腦畸形中，只有一層薄膜(軟腦膜)覆蓋在大腦表面，正常的顱骨高回聲結構不能顯示，在超聲圖像上見到腦結構漂浮在羊水中，露腦畸形只有殘存的少量腦組織，甚至無腦組織。神經管缺陷及羊膜束帶綜合征可能發展成腦膜腦膨出，腦膜腦膨出也是某些遺傳綜合征如Meckel-Gruber綜合征的表現之一。全前腦表現為不同程度的大腦半球不完全分離及面部異常。全前腦根據大腦異常的嚴重程度分為：無葉全前腦，半葉全前腦，葉狀全前腦及兩大腦半球中間變異[9]。由于前腦分裂成兩個大腦半球于9周末完成，故妊娠10周后就可以做出診斷。有報道結合分析了15項研究數據，約77.8%的全前腦在早孕期可以被診斷，并且在大多數的研究中，早孕期篩查能檢測出幾乎全部無葉全前腦[10]。全前腦可能與染色體異常相關，如13-三體綜合征、18-三體綜合征及15-三體綜合征等。孕中期脊柱裂的典型超聲表現為檸檬頭、香蕉頭(彎曲的小頭)、側腦室擴張，這些很少在早孕期的超聲圖像中顯示。基于脊柱裂的病理生理基礎，腦脊液漏出于羊膜腔，腦組織向下移位，一系列不同的超聲標記被提出用于早期識別脊柱裂[7]。Mangione等[11]回顧觀察分析了260例孕11～13周胎兒正中矢狀切面圖像，包括208例開放性脊柱裂胎兒及52例正常胎兒，報道中觀察了3種解剖標準：顱內透明層、腦干后部及小腦延髓池后部的位移。該研究者認為小腦延髓池無法顯示是最佳的脊柱裂篩選指標。胎兒后腦若出現以上3種標準中的任一異常，其脊柱裂檢出率約為50%～90%。

3.2 腹部異常

孕10～11周時可以在超聲下清楚地顯示生理性中腸疝，因此在孕12周前診斷臍膨出需謹慎[7]。臍膨出為腹壁中線缺損，包括肌肉、筋膜和皮膚，腹腔內容物突入臍帶內，表面覆蓋以腹膜和羊膜，發生率為1:4 000～1:5 800活產。近年的研究報道，在孕11～14周，胎兒中臍膨出發病率為1:381[12]。另一項有關98例于早孕期診斷為臍膨出胎兒的回顧性研究表明，在合并存在結構異常的胎兒中非整倍體染色體異常的發病率為78.9%，合并NT增厚的胎兒中非整倍體染色體異常的發病率為72.2%，而在無其他異常且NT正常的胎兒中并未發現非整倍體染色體異常。這一結果說明胎兒臍膨出合并結構異?；騈T值增厚提示發生非整倍體異常的風險增高[13]。

腹壁裂是一種前腹壁的全層缺損，常見于臍帶完整附著處的右側。一項納入44 859例妊娠大樣本量的研究表明，有19例(100%)腹壁裂胎兒都在早孕期超聲篩查中被發現[10]。

胎兒尿液大約在孕10周時產生，因此異常的胎兒膀胱增大(巨大膀胱癥)可以在孕10周后的超聲檢查中被發現。Sepulveda(2004年)研究顯示胎兒膀胱在孕10周顯示率約為50%，在孕13周末顯示率幾乎為100%。間隔15～20分鐘重復檢查可以提高膀胱的顯示率。經證實早孕期出現巨大膀胱癥原因是尿路梗阻，包括尿道閉鎖、滿腹綜合征、巨尿道、后尿道瓣膜癥，其中尿道閉鎖是早孕期出現嚴重巨膀胱癥最常見的病理基礎。早孕期膀胱增大程度根據膀胱縱向長度分為輕度(8～11mm)、中度(12～15mm)、重度(>15mm)。早孕期發現巨大膀胱癥的胎兒有20%存在染色體異常。Liao等(2003年)的一項研究報道了145例在早孕期超聲篩查中被診斷為巨大膀胱癥的胎兒，其中17例13-三體綜合征，7例18-三體綜合征，2例21-三體綜合征及4例其他染色體異常。在染色體正常胎兒，輕度或中度巨大膀胱癥有89%可自行緩解。

3.3 心臟異常

心臟缺陷是最常見的先天性畸形。NT增厚與胎兒心臟畸形有關。Atzei等(2005年)進行的研究提出，NT值在3.5～4.4mm時胎兒嚴重心臟畸形的發生率約為3.5%，NT值在4.5～5.4mm時胎兒嚴重心臟畸形的發生率為6.4%，NT≥5.5mm時，胎兒嚴重心臟畸形的發生率顯著上升至12.7%?？梢?，NT增厚胎兒發生心臟畸形的風險高于正常胎兒，并且隨著NT厚度增加，胎兒發生心臟畸形的風險逐漸增大。Clur等[14]進行了一項納入NT增厚的967例胎兒的回顧性研究顯示，在染色體正常的693例胎兒中，先天性心臟疾病(congenital heart disease，CHD)的發生率為4.9%，許多CHD都與早孕期NT增厚相關。另外，Shamshirsaz等[15]分析了8 541例染色體正常胎兒的NT值與心臟缺陷之間的關系，發現先天性心臟缺陷胎兒的NT值較正常胎兒明顯增厚。

國內陳萍等(2011年)采用高分辨率探頭觀察胎兒早期心臟結構的研究顯示，有249例11～l4+6周CHD低危單胎胎兒的四腔心顯示率達91.2%，左室流出道顯示率為50.2%，右室流出道顯示率為40.9%，三血管平面顯示率為39.4%。因此，早孕期超聲可以觀察胎兒心臟結構，早期發現心臟異常是有可能的。在一項對78 002例11～14周胎兒超聲的系統回顧研究中，全面超聲掃描可篩查出44%心臟異常的胎兒，而胎兒超聲心動圖檢查可以檢測到53%心臟異常的胎兒[16]。

早孕期可發現的心臟異常中有異位心、右心室雙流出道、法洛四聯癥、左心發育不全、中隔缺損、大血管轉位等[16]。有報道顯示早孕期主要心臟異常的檢出率為34%，可檢出大約半數的左心發育不全、大血管轉位、約1/3的房室間隔缺損、主動脈狹窄、法洛四聯癥及肺動脈閉鎖[10]。

有些胎兒心臟異常并不明顯，直到孕晚期才能被發現，如心臟腫瘤、完全性心臟傳導阻滯、心肌病等。有些心臟異常如主動脈及肺動脈狹窄可隨著孕周增加而進展成更嚴重的畸形，在孕11～13周時并不明顯，這些心臟異常甚至在中孕期常規篩查時也難以被發現[17]。在孕11～14周對CHD的診斷還是存在很大的困難，尤其是對微小的心臟缺陷。另外，還有幾類嚴重的心臟缺陷是隨孕周增加而進展的，如瓣膜或血管的狹窄，在早孕期難以發現或其表現輕微，孕中期以后逐漸明顯。所以早期行胎兒心臟結構檢查可排除明顯結構異常的CHD，但不能替代中孕期系統的超聲檢查。

4 其他檢查

其他超聲標記往往被用來提高檢出率，降低假陽性率，如鼻骨、靜脈導管血流及三尖瓣血流。

孕11周起胎兒鼻骨即可通過超聲在胎兒仰臥正中矢狀切面顯示，Nicolaides等(2004年)的一項研究表明，大約75%的21-三體綜合征胎兒頸后透明層增厚，并且70%的胎兒鼻骨未顯示，表明胎兒鼻骨缺失與21-三體有高度相關性。

Faiola等(2005年)研究發現三尖瓣反流與21-三體綜合征及其他染色體異常間存在一定的相關性。該研究對742名孕婦在孕11～13+6周進行多普勒超聲及胎兒超聲心動圖檢查，其中三尖瓣反流的檢出率在染色體正常的胎兒中為8.5%，在21-三體的胎兒中為65.1%，在12-三體胎兒中為53%，在其他染色體異常胎兒中為21.6%。這些數據表明三尖瓣返流可幫助識別染色體異常。

靜脈導管是胎兒期特有的連接臍靜脈和右心房的一條管腔細小而流速高的靜脈通路，將高含氧量的臍血通過卵圓孔直接輸送至左心房，幫助調節并滿足胎兒顱腦及冠脈等重要臟器的供氧。當心臟畸形時，由于血流動力學發生改變，導致心房壓力升高，心房收縮時可使部分血液反流入下腔靜脈，進一步反流入靜脈導管，因此出現靜脈導管心房收縮波A波消失或反向。異常的靜脈導管頻譜能夠在早孕期胎兒心臟解剖結構還難以顯示時有效檢出心臟血流動力學的變化。一項結合分析了8項研究資料的報道表明，在791例染色體正常NT增厚的胎兒中，有87%心臟異常的胎兒存在靜脈導管血流頻譜異常，而在心臟正常的胎兒中僅有19%出現了靜脈導管血流頻譜異常[18]。因此靜脈導管血流頻譜A波缺失或反流也與胎兒心臟結構異常及染色體異常關系密切。Cicero等(2003年)的研究表明，在染色體異常的胎兒中60%～90%存在靜脈導管A波缺失或反流，而在染色體正常的胎兒中僅存在5%。

5 總結

超聲檢查相較其他檢查手段具有無創、直觀、可重復操作等優勢。目前早孕期超聲篩查能早期發現部分嚴重胎兒結構異常。隨著超聲儀器的不斷發展及對超聲圖像正常與異常胎兒結構認知的不斷增強，將使更多胎兒結構異常者在早孕期被診斷，可更早地評估胎兒情況，作出產前診斷，其對指導孕婦產前咨詢，產前隨訪、檢測與治療，提高優生優育均有重要的意義。

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[專業責任編輯：劉黎明]

Research progression of ultrasonographic screening in the first trismester

HONG Yi-qing, CHEN Ping

(FirstMaternityandInfantHospital,TongjiUniversity,Shanghai200040,China)

Measurement of nuchal translucency (NT) and other ultrasound markers in the first trimester by ultrasonographic screening make it more effective to detect high-risk fetus with chromosome abnormality and detect severe fetal structural abnormalities. The ultrasonography makes it possible to evaluate fetal condition and make prenatal diagnosis. Furthermore, it has great impact on prenatal counseling and prenatal treatment so as to improve birth health. This article reviewed the application of ultrasonographic screening method and evaluation index for the first trimester.

ultrasonography；prenatal diagnosis；nuchal translucency(NT)；fetal malformation

2014-12-13

洪怡清(1988-)，女，在讀碩士研究生，主要從事早孕期超聲篩查的研究。

陳 萍，醫學博士，碩士研究生導師，副主任醫師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.02.081

R714；R445.1

A

1673-5293(2015)02-0395-04