慢性HBV感染與妊娠期糖尿病關(guān)系的Meta分析

陳 星，徐 勇，車可可

(蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院兒少衛(wèi)生與社會(huì)醫(yī)學(xué)教研室，江蘇 蘇州 215123)

慢性HBV感染與妊娠期糖尿病關(guān)系的Meta分析

陳 星，徐 勇，車可可

(蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院兒少衛(wèi)生與社會(huì)醫(yī)學(xué)教研室，江蘇 蘇州 215123)

目的 探討慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是否為妊娠期糖尿病(GDM)的危險(xiǎn)因素。方法 通過(guò)PubMed、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)搜索2009年1月1日到2014年12月31日期間發(fā)表，篩選研究類型為回顧性隊(duì)列研究或者病例對(duì)照研究的相關(guān)文獻(xiàn)，共搜索出477篇，最終有10篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，總樣本量為413 150例。敏感性分析用一種循序算法降低異質(zhì)性，之后的Meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果 對(duì)10篇文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta分析，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=30.07，df=9，P=0.0004，I2=70%)。為降低異質(zhì)性，刪除2篇文獻(xiàn)后，其余8篇具有較高的同質(zhì)性(χ2=13.69，df=7，P=0.06，I2=49%)。8篇文獻(xiàn)Meta分析結(jié)果顯示：慢性HBV感染組GDM發(fā)生率與非慢性HBV感染組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.31，95%CI：1.03～1.66，P=0.03)，反映了慢性HBV感染是GDM的高危因素。按研究對(duì)象是否來(lái)自中國(guó)進(jìn)行分組，結(jié)果顯示：對(duì)中國(guó)人群還不能確定慢性HBV感染是否為GDM的危險(xiǎn)因素(OR=1.10，95%CI：0.87～1.39，P=0.42)，國(guó)外人群慢性HBV感染為GDM的危險(xiǎn)因素(OR=1.60，95%CI：1.07～2.37，P=0.02)。結(jié)論 慢性HBV感染是GDM的危險(xiǎn)因素，但在中國(guó)尚不能確定慢性HBV感染是否為GDM的危險(xiǎn)因素。

慢性乙型肝炎病毒感染；妊娠期糖尿病；懷孕婦女；Meta分析

全世界1/3的人暴露于乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)，是一個(gè)全球性的問(wèn)題，4億人是慢性攜帶者[1-2]。多數(shù)HBV感染者來(lái)自亞洲和撒哈拉以南的非洲，女性約為41.6%～47.6%，5%的妊娠女性為慢性HBV感染者[3]。有研究顯示，HBV感染可增加不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)[4]，包括妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)，但是這一觀點(diǎn)尚存在爭(zhēng)議。

GDM是指妊娠期間首次發(fā)生或發(fā)現(xiàn)的引起不同程度糖代謝異常的疾病。其中還包括部分妊娠前已患有糖尿病，但未曾獲得診斷而僅在此次妊娠期被發(fā)現(xiàn)的糖尿病患者，是婦女妊娠中較為常見的并發(fā)癥。中國(guó)女性是患GDM的危險(xiǎn)人群之一，我國(guó)目前的患病率呈逐年上升趨勢(shì)。近年來(lái)，GDM已成為全球2型糖尿病發(fā)病的重要原因之一。GDM早期無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，給早期診斷帶來(lái)一定困難。因此，識(shí)別GDM的高危因素尤為重要。HBV感染是否為GDM的高危因素，目前尚未有統(tǒng)一定論，因此本文采用Meta分析慢性HBV感染與GDM的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

檢索PubMed、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)自2009年1月1日至2014年12月31日公開發(fā)表的關(guān)于HBV和GDM危險(xiǎn)因素的全部文獻(xiàn)，包括會(huì)議記錄和博士、碩士學(xué)位論文。中文以“妊娠期糖尿病、慢性乙型肝炎病毒感染、乙肝、妊娠結(jié)局、病例對(duì)照研究、回顧性隊(duì)列研究”為關(guān)鍵詞，英文以：“hepatitis B，hepatitis B surface antigen(HBsAg)，pregnancy outcome，prenatal outcome，perinatal outcome，gestational diabetes，chronic hepatitis B patients，gestational diabetes mellitus，risk factors”為關(guān)鍵詞。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

先通過(guò)標(biāo)題和摘要篩選出可能納入的文章，再通過(guò)閱讀全文篩選出合格的文章。納入標(biāo)準(zhǔn)為：①文章采用病例對(duì)照或者回顧性隊(duì)列研究；②有OR或RR值及95%CI，或者可以通過(guò)提供的數(shù)據(jù)推算出結(jié)果；③病例診斷明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同一作者或者同一地區(qū)重復(fù)的報(bào)道；②結(jié)局不包括GDM；③病例信息不完整，數(shù)據(jù)明顯錯(cuò)誤或不完整。

1.3 文獻(xiàn)篩選

根據(jù)檢索策略及納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，由兩位研究員一致同意者納入文獻(xiàn)；意見不一致者經(jīng)討論后，確定排除或納入。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

參照觀察性研究的Meta分析指南MOOSE(Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology)，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要包括：疾病的定義是否明確、對(duì)照組是否隨機(jī)選取、暴露的定義在病例組和對(duì)照組是否一致、是否匹配及匹配過(guò)度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，選取OR值或RR值作為衡量危險(xiǎn)因素的指標(biāo)。首先對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若異質(zhì)性檢驗(yàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≥0.05)，則選取固定效應(yīng)模型加權(quán)合并數(shù)據(jù)，計(jì)算合并OR值及95%CI，否則選取隨機(jī)效應(yīng)模型(P<0.05)。

2 結(jié)果

2.1 資料基本情況

初檢相關(guān)文獻(xiàn)477篇，去重后按納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入10篇文獻(xiàn)[5-14]，研究對(duì)象413 150例，病例組16 001例，對(duì)照組397 149例。其中4篇來(lái)自中國(guó)大陸[5-6，8，11]，1篇來(lái)自美國(guó)[7]，1篇來(lái)自德國(guó)[9]，1篇來(lái)自伊朗[10]，2篇來(lái)自中國(guó)香港[12-13]，1篇文章來(lái)自泰國(guó)[14]。文獻(xiàn)的篩選過(guò)程見圖1及見表1。孕婦HBV感染與否由HBsAg判定，一般在孕12周前，從第1次產(chǎn)檢結(jié)果中獲得。GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)來(lái)自各個(gè)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，研究對(duì)象均來(lái)自各個(gè)研究醫(yī)院。

2.2 異質(zhì)性和靈敏度的分析

對(duì)納入的10篇研究進(jìn)行Meta分析顯示具有一定的異質(zhì)性(χ2=30.07，df=9，P=0.0004，I2=70%)，總體效應(yīng)值Z=2.30，P=0.02，見圖2。

為了降低異質(zhì)性得出一個(gè)比較可靠的結(jié)果，利用隨機(jī)效應(yīng)模型，采取一種循序算法[15]。該方法每次排除1篇文章，剩下的文章n-1重新組合，找出對(duì)I2影響較大的研究，一般剔除1～2篇文章即可降低I2至50%，使95%CI變窄。最終使納入文章無(wú)實(shí)質(zhì)異質(zhì)性(I2<50%)。最終，Lao等[13]和Aghamohammadi等[10]的2篇文章先后被刪除，其中Lao等[13]所占權(quán)重最大(weight=19.5%)。其余的8篇文獻(xiàn)無(wú)實(shí)質(zhì)性異質(zhì)性(χ2=13.69，df=7，P=0.06，I2=49%)，慢性HBV感染組GDM發(fā)生率與非慢性HBV感染組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.31，95%CI：1.03～1.66，P=0.03)，反映了慢性HBV感染是GDM的高危因素，見圖3。

圖2 10篇文獻(xiàn)的森林圖

Fig.2 Forest plot for ten literature

2.3 分組分析情況

按研究對(duì)象是否來(lái)自中國(guó)進(jìn)行分組，中國(guó)地區(qū)共6篇[5-6，8，11-13]，其他國(guó)家地區(qū)共4篇[7，9，10，14]，分析結(jié)果顯示：對(duì)中國(guó)人群尚不能確定慢性HBV感染是否為GDM的危險(xiǎn)因素(OR=1.10，95%CI：0.87～1.39，P=0.42)，而對(duì)國(guó)外人群慢性HBV感染為GDM的危險(xiǎn)因素(OR=1.60，95%CI：1.07～2.37，P=0.02)，見表2。

表2 分組分析結(jié)果

Table 2 Results of subgroup analysis

2.4 發(fā)表偏倚情況

經(jīng)漏斗圖分析表明存在一定的發(fā)表偏倚，見圖4。

圖4 漏斗圖

Fig.4 Funnel plot

3 討論

中國(guó)HBV感染婦女較多，而GDM一般都沒有明顯的臨床癥狀，篩查通常在孕24～28周，對(duì)GDM的識(shí)別一般通過(guò)診斷標(biāo)準(zhǔn)和指導(dǎo)方針及糖耐量測(cè)試。但由于經(jīng)濟(jì)和心理的原因，很多國(guó)家地區(qū)對(duì)于GDM診斷會(huì)根據(jù)危險(xiǎn)因素篩選。因此研究適合我國(guó)孕婦GDM篩選的高危因素，并對(duì)高危人群及盡早采取個(gè)性化的篩查方案具有重要意義。

目前，對(duì)于孕期的慢性HBV感染與GDM關(guān)系的研究尚缺乏一致的結(jié)論。Kong等[1]的研究表明，慢性HBV感染與GDM無(wú)關(guān)，但是Aghamohammadi等[10]和趙穎等[16]的研究表明，慢性HBV感染是GDM的危險(xiǎn)因素。本研究表明：慢性HBV感染組GDM發(fā)生率與非慢性HBV感染組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.31，95%CI：1.03～1.66，P=0.03)；在中國(guó)不能確定慢性HBV感染是否為GDM的危險(xiǎn)因素，該結(jié)果與研究對(duì)象同為中國(guó)的趙穎等[16]的研究結(jié)果一致。究其原因可能有以下幾個(gè)方面：①在6篇研究對(duì)象為中國(guó)婦女的文獻(xiàn)中，只有1篇結(jié)果表明慢性HBV感染與GDM有關(guān)[8]，其余均無(wú)關(guān)；②由于一些地區(qū)的慢性HBV感染患病率較低，病例較少；國(guó)外人群慢性HBV感染為GDM的危險(xiǎn)因素。

本研究的優(yōu)勢(shì)：①納入文獻(xiàn)較新，結(jié)果有時(shí)效性；②研究地區(qū)較廣。存在的不足是：①納入文獻(xiàn)樣本含量相差較大；②不同文獻(xiàn)中使用的GDM篩查方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)不同；③納入文獻(xiàn)按不同人種分類的只有2篇[7,9]，雖有不同人種患有或未患有慢性HBV感染的人數(shù)，但卻沒有標(biāo)明具體不同人種各自的GDM患病率或患病人數(shù)，只有整個(gè)調(diào)查人群的GDM患病人數(shù)，故不能進(jìn)一步進(jìn)行人種的亞組分析；④Meta分析本身為二次分析，存在發(fā)表偏倚、定位偏倚及引用偏倚等，其分析結(jié)果的真實(shí)性和有效性也在很大程度上依賴于原始文獻(xiàn)的質(zhì)量。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：劉正穩(wěn)]

Meta-analysis of association between chronic hepatitis B virus infection and gestational diabetes mellitus

CHEN Xing, XU Yong, CHE Ke-ke

(DepartmentofChildAdolescentHealthandSocialMedicine,SchoolofPublicHealth,SoochowUniversity,JiangsuSuzhou215123,China)

Objective To explore whether chronic hepatitis B virus (HBV) infection was the risk factor of gestational diabetes mellitus (GDM) among pregnant women. Methods PubMed, Web of Science, CNKI database, Wanfang database and VIP database were searched from January 1, 2009 to December 31, 2014, and a total of 477 articles were identified with retrospective case-control study or a cohort study design. Finally 10 publications involving 413 150 subjects met the inclusion criteria. A sequential algorithm was used to reduce heterogeneity among studies, and further meta-analysis was conducted using a random-effects model. Results With meta-analysis, statistical heterogeneity was found among the 10 studies(χ2=30.07，df=9，P=0.0004，I2=70%). Two articles were deleted to reduce heterogeneity, and the rest had high homogeneity(χ2=13.69，df=7，P=0.06，I2=49%). Meta-analysis of 8 articles revealed significant difference in the incidence of GDM between chronic HBV infection group and non-chronic HBV infection group (OR=1.31，95%CI：1.03-1.66，P=0.03), which indicated that HBV infection during pregnancy was the risk factor of GDM. Subjects in the study were categorized according to nationality, and the results showed that Chronic HBV infection was not confirmed as the risk factor of GDM among Chinese population(OR=1.10，95%CI：0.87-1.39，P=0.42)but among foreign population(OR=1.60，95%CI：1.07-2.37，P=0.02).Conclusion Chronic HBV infection is a risk factor of GDM, but it cannot be determined among Chinese population.

chronic hepatitis B virus infection；gestational diabetes mellitus(GDM)；pregnant women；meta-analysis

2015-03-16

陳 星(1990-)，女，在讀碩士研究生，主要從事兒少衛(wèi)生與婦幼保健研究。

徐 勇，教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.04.010

R714.2;R512.6+2

A

1673-5293(2015)04-0685-04