Tourette綜合征患兒的免疫學特征研究

邵曉慧，衣明紀

(青島大學附屬醫院兒童保健科，山東 青島 266003)

【兒童健康研究】

Tourette綜合征患兒的免疫學特征研究

邵曉慧，衣明紀

(青島大學附屬醫院兒童保健科，山東 青島 266003)

Tourette綜合征(TS)是一種于兒童期起病的神經精神性疾病，遺傳、環境、免疫和激素因素相互作用共同構成了該病的易感性。多項研究顯示TS兒童在發病前有較高的A組溶血性鏈球菌感染率，TS患者暴露于免疫活化的環境因素中，免疫因素在TS及其相關疾病的發病機制中發揮了重要作用。雖然TS的確切免疫學機制尚不明確，但很多學者認為TS免疫反應的活性增強是通過外周免疫細胞基因表達譜的改變、淋巴細胞亞群相對頻率的改變、免疫效應分子合成的改變以及抗神經元抗體合成的增加引起的。該文從觸發免疫應答的環境因素、淋巴細胞亞群、效應分子、自身抗體和免疫相關基因五個方面來綜述TS患兒存在的免疫學特征。

Tourette綜合征；免疫；自身抗體；細胞因子

Tourette綜合征，又稱發生與多種運動聯合抽動障礙或抽動-穢語綜合征(delaTourette’s綜合征，簡稱TS)，是一種兒童期起病的神經精神性疾病，主要表現為多發性運動抽動合并至少一種發聲抽動，常伴發多種行為障礙，特別是注意缺陷多動障礙(ADHD)、強迫癥(OCD)、攻擊和抑郁癥狀及睡眠障礙等[1]。TS及其伴發病都嚴重干擾了病人的生活和學習。然而，隨著社會發展和人們生活方式的改變，TS的患病率呈現上升趨勢[2]，最近流行病學研究顯示TS兒童患病率0.77%，其中男孩1.06%，女孩0.025%，成人0.05%[3]。由于TS病因及發病機制不明，目前治療方面仍以對癥治療為主。然而TS患者病情易反復，治療效果不理想。因此尋找該病可能的病因及病理變化相關因素對改善目前的治療現狀尤為重要。TS患者免疫反應活性增強，免疫因素在TS及其共病的發生發展中發揮了重要作用。

1 觸發免疫應答的環境因素

1.1 A組溶血性鏈球菌感染

早在1989年，有報道美國中部的羅德島在爆發了一場A組β溶血性鏈球菌(GABHS)感染后抽動病例突然增多，最初引起了人們對TS與炎癥免疫關聯的關注。隨后有很多相關研究結果支持鏈球菌感染是TS易感環境因素的觀點，其中Mell等(2005年)調查了144例新發OCD、TS患者和609名對照組，發現病例組患者在神經精神癥狀出現前3個月感染鏈球菌的幾率高于對照組2.5倍，特別是TS組在抽動癥狀出現前12月內感染GABHS的幾率是對照組的13倍。近期有研究顯示TS患者中感染鏈球菌的幾率及血清中抗鏈球菌溶血素(ASO)均較對照組明顯增高，并且連續3個月隨訪顯示57%TS患者血清中ASO持續升高[4]。這些研究結果提示至少部分TS患者體內存在高抗鏈球菌抗體滴度，鏈球菌感染可能與抽動癥狀有關。

1.2 其他病原體感染

Müller等(2004年)研究發現TS患者血清支原體抗體滴度明顯升高，其中IgA抗體陽性的幾率是對照組的7倍。最近有個案報道大環內酯類可治愈肺炎支原體引起的抽動障礙[5]，個案中的女孩在患肺炎2個月后開始出現頻繁擠眼、上臂壓胸部、嗓子發聲，視頻腦電圖、血常規無異常，血清肺炎支原體抗體陽性，跟蹤監測血清支原體IgG、IgA、IgM抗體濃度，同時給予克拉霉素治療3個月癥狀基本消失，停藥后隨即出現反復，換用阿奇霉素治療1.5個月，抽動癥狀逐漸消失，隨訪9個月未再出現反復，且支原體抗體血清學監測顯示IgM直線下降，IgG呈先下降、輕微上升后再下降的趨勢。另外，其他病原體感染可能也與TS有關，如沙眼衣原體、弓形蟲和HIV[6-7]，但這些發現仍需更多的研究來證實并闡述其中的機制。

1.3 社會心理壓力

關于TS和新發OCD的研究一致表明這些疾患易受社會心理壓力的影響。Lin等(2007年)對45例伴或不伴OCD的TS患兒和41例健康兒童的社會心理壓力進行了為期2年的觀察，結果證明社會心理壓力對抽動、強迫和抑郁癥狀是一個強力的預報器。

有報道患壓力有關的疾病(如抑郁，創傷后應激障礙)會降低機體對糖皮質激素的反應性，免疫激活/炎癥反應作為受損的反饋調節，可能促進了胰島素敏感度、獲得性免疫等的改變[8]，因此心理壓力參與TS發病的機制可能與壓力促進異常的免疫活性有關。

2 淋巴細胞亞群

T、B淋巴細胞是適應性免疫系統主要的效應細胞，參與細胞介導和抗體介導的免疫反應，免疫耐受能夠抑制潛在的自身反應性T、B淋巴細胞的活性，從而限制自身免疫反應，免疫耐受的機制涉及到調節性T細胞，多數自身免疫疾病狀態下調節性T細胞數量減少，如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、I型糖尿病、多發性硬化[9]。

Kawikowa等(2007年)采用流式細胞儀技術，發現伴或不伴OCD的TS外周血液中調節T細胞較低，并且病情比較重的患者及在病情加重期調節T的減少更明顯。這可能是由于TS/OCD的遺傳易感性導致調節T的減少，或是延長了反應時間導致調節T細胞代償性耗竭。Ferrari等(2008年)發現TS外周血細胞中多巴胺受體D5的表達增加，由于D5的活化可降低調節T細胞的免疫抑制能力，故TS患者調節T細胞的功能是受抑制的?？偟膩碚f，TS患者調節T細胞是數量減少或功能降低的，提示了抽動癥狀加重與過度自身免疫反應傾向有關。Moller等(2008年)發現20例TS患者CD69+B淋巴細胞和CD95+T淋巴細胞數量顯著升高，分別表明了B細胞和T淋巴細胞活化的增強，為TS外周免疫活性增強提供了進一步依據。

3 效應分子

效應分子是由免疫細胞表達和釋放的一系列肽類物質，對細胞介導和抗體介導的炎癥反應至關重要，包括細胞因子、趨化因子和粘附分子。這些效應分子在循環中的水平可能反應了免疫炎癥反應活化的真實狀態。

多數研究顯示TS存在異常水平的效應分子。Leckman等(2005年)測量了46例TS患者和31例對照組血漿中一些細胞因子的水平，結果發現腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素(IL)-12在基線水平增高，并且在癥狀加重期間這兩種細胞因子增加了50～60%，其他的細胞因子也普遍升高。近來一項研究中TS組血漿IL-1β、IL-6、IL-17和可溶性gp130濃度較對照組顯著增高(P<0.001)[10]。Morer等[11]提供了更為直接的證據，該研究中4個TS患者和4個對照組基底節區腦組織切片被分離出來，然后應用實時逆轉錄聚合酶鏈反應方法來定量分析所選擇細胞因子編碼基因的表達，結果TS組單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、IL-2和受體型酪氨酸蛋白磷酸酶樣N(PTPR-N)顯著增加(分別是6.5倍，2.3倍和16.1倍的增加)，表明在基底節部位可能發生了炎癥反應。最近有一項研究證明TS患者尾狀核存在神經炎癥[12]。由于小神經膠質細胞是神經系統的巨噬細胞，活化的小神經膠質細胞可反映神經系統的炎癥程度，直接檢測小神經膠質細胞有困難，但其活化后釋放一種重要的炎癥因子，即轉運蛋白受體(TSPO)。作者應用正電子斷層掃描綁定在TSPO的放射示蹤劑來評估活化的小神經膠質細胞數量，結果發現TS患者的雙側尾狀核部位示蹤劑明顯升高，表明TS的尾狀核存在炎癥反應。

雖然細胞因子的變化引發TS的證據仍不明確，但這些發現表明TS病人的癥狀，如抽動、強迫和抑郁/焦慮癥狀，可能直接或間接地與細胞因子有關。其機制可能是促炎細胞因子(包括TNF-α、IL-1β和IL-6)激活下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)，使激素和神經遞質釋放增加，包括去甲腎上腺素、多巴胺、色氨酸和5-羥色胺，引發抽動等癥狀。

4 自身抗體

自身抗體假說認為TS病人感染GABHS后誘導了自身抗體的產生，自身抗體透過血腦屏障與神經元抗原發生交叉反應，改變了神經元的興奮性并影響神經遞質的釋放，從而引發典型的TS癥狀[9]。Kansy等(2006年)研究發現TS患者血清中存在自身抗體，一個獨立的調查組發現鏈球菌誘導的抽動加重期間丙酮酸激酶抗體水平升高，最近研究也發現TS病人血清中存在自身抗體，包括抗腦抗體、抗核抗體和抗鏈球菌溶血素[10]。動物模型已證實了TS大鼠腦部存在自身抗體，Hoffman等(2004年)應用GABHS勻漿免疫雌性SJL/J小鼠，2個月后小鼠協調運動減少，3個月后斷頭取腦組織發現被免疫小鼠的小腦深部核IgG沉積增加。而去除特異抗鏈球菌抗體或抗腦抗體能否改善病人的癥狀，目前尚沒有相應的實驗。另外，免疫調節治療已被證明對由GABHS感染觸發或加劇的TS和OCD病例有效。Perlmutter等(1999年)將29名OCD和TS患兒隨機分為血漿置換組、靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)組及安慰劑組，治療1個月后，血漿置換組和IVIG組的強迫癥狀、抽動癥狀明顯減輕，1年后療效仍得以維持。近年也有研究發現IVIG對改善熊貓病(PANDAS)病人癥狀有效[13]。

總之，已有很多證據證明TS病人機體中的自身抗體可能具有致病性，但在達成普遍共識之前，自身抗體假說仍需更多的實驗去驗證。

5 免疫相關基因

TS具有遺傳異質性，但可能發揮重要作用的基因或位點還未明確。Tang等(2005年)的初步報告顯示TS患者中過度表達的基因能控制NK細胞和/或CD8+T細胞。另一項研究表明TS患者的年齡相關基因表達模式與健康兒童不同，該基因表達模式著重NK和CD8+淋巴細胞活性、干擾素反應病毒的處理[8]。這些結果表明TS存在過度活化的免疫炎癥反應。

近年來，單核苷酸多態性(SNP)作為人類可遺傳變異中最常見的一種，已成為一種新的遺傳標記，廣泛應用于基因定位、克隆和遺傳多樣性的研究。關于TS與免疫基因SNP的研究發現白細胞介素-1受體拮抗劑基因(IL1RN)可能是TS的易感基因，而位于IL1B外顯子5和啟動子區的基因沒有發現與TS相關[14]；IL8-251A/T，IL12B-1188A/C，TNF-α-238A/G和IL10-592A/C與TS的研究也沒有發現這些SNP與TS有關聯[15-16]。總的來說，雖然近年有不少TS免疫相關基因的研究，但與TS有關聯的免疫基因仍未明確，由于不能排除方法學差異、樣本量小和種族差異等混雜因素的影響，因此仍需要更多的相關研究。

綜上所述，TS發生發展與免疫因素密切相關，雖然目前具體機制尚不明確，但隨著實驗技術和研究方法的改進及相關研究的增多，TS的免疫機制及發病機理研究將更加深入，無疑對提高TS的臨床診斷、治療及預后預測水平帶來幫助。

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[專業責任編輯：何守森]

Immunological characteristics of children with Tourette syndrome

SHAO Xiao-hui，YI Ming-ji

(Children’sHealthSection,AffiliatedHospitalofQingdaoUniversity,ShandongQingdao266003,China)

Tourette syndrome (TS) is a kind of nerve mental illness in childhood onset, and the interact of heredity, environment, immunization and hormonal causes the susceptibility to the disease. A number of studies have shown that before the onset TS children have higher group A hemolytic streptococcus infection rate. TS patients are exposed to the immune activation environmental factors, and the immune factors play an important role in the pathogenesis of TS and related diseases.Although the exact immunological mechanism of TS is not clear, many scholars believe that activity of immune reaction in TS is enhanced by changes in gene expression patterns of peripheral immune cells, relative frequency change of lymphocyte subset, change of immune effector molecules synthesis and increase of anti-neuronal antibody synthesis. Immunological characteristics of children with TS was summarized in the article from the aspects of environmental factors of triggering immune response, lymphocyte subsets, effector molecules, autoantibodies and immune-related genes.

Tourette syndrome (TS); immunology; autoantibodies; cytokines

2015-03-31

國家自然科學基金資助項目(81371499)

邵曉慧(1989-)，女，在讀碩士研究生，主要從事兒童發育行為的研究。

衣明紀，主任醫師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.04.085

R749.94

A

1673-5293(2015)04-0891-02