可樂定中毒研究現狀

王興旺，孫成文，王漢斌

可樂定中毒研究現狀

王興旺，孫成文，王漢斌

可樂定是一種目前在臨床上使用較少的中樞降壓藥，其中毒在臨床上并不多見。然而值得關注的是，近幾年可樂定中毒案例呈現增加的趨勢,并且群體性可樂定中毒也成了目前發病的一種新形式,造成了百余人中毒，對社會公共安全造成了嚴重危害。本文從可樂定的藥理機制及用途、中毒特點、診斷方法、救治方法四個方面綜述了國內外在上述方面主要的研究進展。文章主要目的是探討可樂定中毒的高效救治方法，以更好地應對未來可能出現的可樂定中毒事件。

可樂定；中毒特點；救治方法

可樂定是一種選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，1972年可樂定被證實具有中樞降壓作用可應用于臨床，但因其使用劑量安全窗口小，服藥后易出現口干、嗜睡、頭暈等不良反應，目前臨床上已不作為一線降壓藥物使用。對于可樂定中毒的研究現狀，目前并無特效解毒藥，臨床上可樂定中毒救治中主要采取補液促排、保護重要臟器等對癥支持治療以及聯合血液灌流等治療。

1 可樂定的藥理機制

可樂定化學名稱為二氯苯胺咪唑啉，能選擇性激動中樞α2腎上腺素能受體。降壓機制包括：（1）可樂定直接激動下丘腦及延髓的中樞突觸后膜α2受體，使抑制性神經元激動，減少中樞交感神經沖動傳出，從而抑制外周交感神經活動；（2）可樂定激動外周交感神經突觸前膜α2受體，增強其負反饋作用，減少末梢神經釋放去甲腎上腺素，降低外周血管和腎血管阻力，減慢心率，降低血壓，腎血流和腎小球濾過率基本保持不變[1]。研究認為，可樂定能促進中樞神經系統中產生內生性阿片類物質，并對阿片受體產生刺激作用，以上觀點可以解釋可樂定中毒患者會出現呼吸抑制、昏迷及瞳孔縮小等阿片類中毒癥狀的原因。攝入可樂定3～5 h后，可樂定的血漿濃度將達到高峰，其血漿半衰期為12～16 h?？诜o藥后的24 h內，吸收劑量大約50%在肝臟代謝，吸收劑量40%～60%以原藥形式通過尿液中排泄。

2 可樂定中毒特點

2.1 流行病學特點 可樂定中毒在國外一般見于誤服家中藥物的兒童，在國內常見于自殺者，而近幾年出現的兩起可樂定中毒事件則為群體性發病，且均由人為投毒所造成，中毒患者均在同一地點食用過類似的食物，中毒起病的潛伏期短。

2.2 臨床特點 可樂定中毒主要是經消化道途徑，但也有關于經皮膚途徑中毒的報道[2]。造成可樂定中毒的劑量小且具有一定的個體差異，一般來講，成人攝入劑量超過2.4 mg、兒童攝入超過0.1 mg即可產生中毒癥狀，癥狀的嚴重程度與可樂定的攝入量并無顯著相關性[3-7]。中毒臨床癥狀一般在30 min～2 h將達高峰，因其對神經中樞產生抑制作用，引起心血管系統、呼吸系統、神經系統等均會受到不同層次的損傷。（1）意識形態改變通常是最常見的癥狀，可樂定中毒30～60 min后通?？梢娀颊卟煌潭鹊囊庾R改變，包括嗜睡、困倦、共濟失調，嚴重者甚至呈昏迷狀態，其中大部分患者會出現瞳孔縮小的癥狀。（2）可樂定中毒數小時后即可表現出對心血管系統方面的抑制，早期可表現為竇性心動過緩，繼之可出現低血壓癥狀，也有關于出現心臟傳導功能障礙（如完全性房室傳導阻滯）的報道[8]。低血壓癥狀常見且發生在可樂定中毒后2～4 h內，該癥狀持續時間較短，并且一般在24 h內恢復正常[3,6]。（3）因可樂定能抑制延髓呼吸中樞，中毒患者通常出現呼吸抑制癥狀，甚至出現呼吸衰竭，需要氣管插管和機械通氣。（4）在攝入劑量較大或靜脈推注速度過快的情況下，因可樂定激活外周血管α1受體，引起血管收縮，會造成暫時性的血壓升高，癥狀一般持續10～12 h[9-10]。

3 可樂定中毒診斷

如為誤服藥物或自殺的可樂定中毒患者，首先通過仔細詢問病史，其后根據嗜睡、口干、低血壓癥狀、呼吸抑制、瞳孔縮小等典型臨床表現作為初步診斷。如為投毒所引起的群體性中毒事件，中毒患者一般均在同一地方食用過類似食物，且先后出現中毒癥狀，早期應及時與普通食物中毒鑒別。與此同時，因可樂定中毒患者一般會出現瞳孔縮小、呼吸抑制、昏迷的癥狀，救治時也需與嗎啡類、苯二氮類藥物中毒相鑒別。明確可樂定中毒的診斷須借助毒物檢測技術，關于人血中可樂定的檢測技術，利用液相色譜-質譜法檢測血液中可樂定，方法特異性強，出峰時間快，該方法經實際應用已證明適用于可樂定中毒檢測[11]。

4 可樂定中毒救治方法

4.1 常規救治措施 由于目前尚無可樂定中毒的解毒藥物，早期救治一般是采取及時洗胃、口服藥物炭及導瀉治療，因可樂定能迅速抑制中樞神經系統，催吐易造成誤吸，早期并不建議催吐。將患者轉至院內治療后立即監測生命體征及血生化指標，并進行補液促排、保護重要臟器等對癥支持治療。對于竇性心動過緩致生命體征不穩定患者，應及時使用阿托品或妥拉唑啉；對于有低血壓癥狀的患者，如經補液治療后癥狀無明顯緩解，應及時使用多巴胺[＞10μg/（kg?min）]。如呼吸抑制癥狀較嚴重，出現呼吸衰竭時，則應及時行氣管插管配合呼吸機輔助呼吸。此外，因洗胃、導瀉、利尿，可造成大量電解質丟失，治療中還應注意維持電解質及酸堿平衡。

4.2 血液灌流 為盡快清除體內可樂定，血液灌流能發揮很好的救治效果。以發生兩起嚴重的群體性急性可樂定中毒事件為例，血液灌流在對患者的救治過程中效果比較明顯，能顯著地加快可樂定的排出。可樂定中毒事件中25例進行了1～3次血液灌流，血液灌流2 h內，患者每小時平均血中可樂定濃度下降約為4.63 mg/mL，而通過經常規補液促排患者22 h內，每小時平均血中可樂定濃度下降約為0.2 mg/mL，遠低于血液灌流的排毒效率[12]。另有報道，11例可樂定中毒患者經1～3次血液灌流后，血中可樂定濃度均下降[(20.9±6.7)μg/L比(3.0±2.5)μg/L，P＜0.01][13]，所有患者血液灌流結束后癥狀有明顯好轉?？蓸范ㄈ胙?～48 h即可分布于全身組織器官，易透過血腦屏障，中毒48 h內開始血液灌流治療效果最佳[13]，對重度可樂定中毒患者或常規藥物療效不佳者應盡早進行血液灌流治療。在血液灌流可能所致的不良反應方面包括：生物相容性差所致低熱癥狀、血小板下降、出血傾向等，因此在行血液灌流的同時也應注意此類并發癥的發生。

4.3 納洛酮 可樂定能刺激內生性阿片產生、抑制中樞交感神經系統的信號傳出，從而引起相應的臨床癥狀，阿片受體拮抗劑納洛酮在可樂定中毒的救治中應能發揮一定的作用。根據Nichols等[14]進行的一項回顧性研究，結果顯示納洛酮能逆轉部分患者的中毒癥狀，這些患者在使用納洛酮后昏迷、呼吸困難、竇性心動過緩、低血壓癥狀都有明顯好轉；而對于另一部分對納洛酮治療無效的患者，可能是納洛酮的使用劑量不夠所致。納洛酮在可樂定中毒中的療效仍有一定爭議，這也需要更加嚴謹的隨機對照試驗來驗證。

4.4 育亨賓 育亨賓是一種α2受體拮抗劑，Penning等[15]報道在動物實驗中使用育亨賓能有效逆轉可樂定的藥效；Roberge等[16]在個案報道中給患者口服育亨賓能在短時間內緩解中毒患者癥狀，療效較明顯。育亨賓是可樂定中毒潛在的解毒藥物，但育亨賓需口服給藥且給藥1～2 h才能起效，在重度中毒患者的救治中存在一定的局限性。

5 小結

近幾年發生的群體性可樂定中毒事件引發了筆者對可樂定這一傳統降壓藥物更多的關注,在臨床工作中遇到出現低血壓、嗜睡、口干、瞳孔縮小等癥狀體征的患者時，應考慮可樂定中毒的可能性，而明確診斷則需毒物檢測技術的支持。掌握可樂定中毒的特點和救治方法在此類事件處理中具有重要意義。

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（收稿：2014-10-14修回：2014-12-15編校：齊 彤）

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A

2095-3496（2015）01-0061-03

100071北京，解放軍第307醫院中毒救治科（王興旺，孫成文，王漢斌）

王漢斌，E-mail：hanbin62616@aliyun.com