口腔癌的轉化醫學研究現狀與思考

張志愿

·專家述評·

口腔癌的轉化醫學研究現狀與思考

張志愿

我國擁有世界上最大的疾病和生物樣本資源，口腔癌亦不例外。但長期以來，由于臨床醫生與實驗室科研工作者各自為政、埋頭一隅的工作方式，臨床醫生往往找不到有價值的科研選題，基礎研究者也往往以發表高質量文章漂亮為終點，二者無溝通、無合作，更無互動，轉化更是無從談起。因此，必須重視從臨床中提煉課題，鼓勵臨床醫生積極參與基礎科學研究，認真思考如何將臨床現象凝練為具體科研問題；基礎研究者也需要掌握基本的臨床知識，以臨床需求為導向進行科研選題。基礎研究者、臨床醫生交流合作，通過系統的實驗研究獲得臨床可應用的生物標志物，將實驗室研究成果轉化為指導的臨床診治知識，并可通過大樣本的隨機臨床試驗對研究成果進一步驗證和系統評價。

口腔癌 轉化醫學研究 隨機臨床試驗 生物標志物

口腔處于上消化呼吸道的起始部位，具有重要的生理功能。口腔癌是口腔頜面部最常見的惡性腫瘤，病變嚴重者，可以造成患者毀容及進食、語言、呼吸等功能障礙。近20年來隨著顯微外科技術和修復重建方法的創新和發展，臨床中晚期的口腔癌患者生存率有長足的進步，可切除的中晚期患者的5年生存率達61.7%，但仍有相當部分患者出現復發、轉移，乃至死亡［1-4］。進一步提高口腔癌患者的治療效果，提高生存率和改善生存質量，一直是廣大臨床醫生和基礎研究人員努力的動力。而轉化醫學（transla?tion medicine）研究是開啟提高癌癥療效之門的一把金鑰匙［5-6］。

在口腔頜面部腫瘤的轉化醫學研究領域，國內外研究的整體差距還比較大，無論是在基礎研究、臨床研究，還是基礎與臨床研究相結合的方面均如此。近年來，國內對基礎研究的投入不斷增加，包括口腔頜面/頭頸部腫瘤的基礎研究，國內的學者發表了越來越多的高水平基礎研究論文，但從基礎研究向臨床研究轉化方面，步伐還比較慢。從臨床一線的科研人員來說，臨床研究要求所配置的臨床醫生既要有積極的循證醫學理念，又要有豐富的臨床經驗，能夠在臨床醫療工作中尋找臨床研究課題，積極主動地開展臨床研究。然而，目前大多數有豐富臨床經驗的一線臨床醫生，往往擔負著繁重的臨床醫療工作，缺少空閑的業余時間進行循證醫學培訓及實踐。由于循證醫學理念是2000年以后逐漸在國內推廣，導致現有的具有豐富臨床經驗的臨床醫生骨干，在學生階段沒有接受系統的循證醫學理論教育；而參加工作后，在繁重的臨床醫療工作中，除了埋頭鉆研業務，很少有機會進行系統的循證醫學培訓，進而較難設計出并實施符合循證醫學原則的臨床研究。因此，培養臨床研究的專業人才是開展高質量臨床研究的必需條件。

臨床研究平臺的建設往往是一個系統性的工程，除了臨床研究人才的培養，臨床研究軟硬件建設也需要雙管齊下。臨床研究病房和辦公室是開展臨床研究的重要場所，尤其是臨床研究病房，是實施和完成臨床試驗的基地。同時臨床研究病房的人員配置，需要有高素質臨床研究醫生、臨床研究護士以及科研護士，并定期開展臨床科研討論，總結經驗，提高臨床研究水平。臨床研究軟件建設，包括臨床研究團隊、信息系統和實驗室建設等。臨床研究團隊除了臨床一線的醫護人員，還需要有統計學和計算機學專業人員的參加，甚至包括臨床研究監察和稽查人員。臨床研究團隊的完善對于順利開展臨床試驗設計、實施、監督、統計分析和結果發布及其重要，也是目前口腔頜面部腫瘤臨床研究需要迫切完善的內容之一。信息系統的建設包括將患者臨床醫療信息和基礎研究信息相整合，臨床研究的病歷資料與常規醫療工作的病歷資料有所不同，不能混作一團。臨床研究的病歷資料往往要多于常規醫療工作的病歷資料，常規醫療工作的病歷資料都要能夠為臨床研究所用。因此，在條件允許的情況下，臨床研究的病歷系統應相對獨立于常規醫療工作病歷系統，同時又能涵蓋常規醫療工作病歷系統的信息系統。當然，臨床研究的病歷系統又不能干擾常規醫療工作，不能影響患者的常規醫療。遺憾的是，目前國內的臨床研究病歷系統還不完善，需要長期不懈的努力和改進，才能很好地為臨床研究提供數據庫平臺。實驗室建設是轉化醫學研究中必不可少的部分，實驗室研究能否為解決臨床難題提供科學可靠的實驗數據和提示性結論，對于加快實驗研究成果的臨床轉化，具有十分重要的作用［5-7］。

我國作為人口大國，口腔頜面部腫瘤患者的數量巨大，遺憾的是，至今還未見到來自國家層面的口腔頜面部腫瘤的全國性流行病學調查數據。雖然國家級口腔頜面部腫瘤流行病學數據庫還未完善，但部分省市及部分醫院擁有的口腔頜面部腫瘤患者的數量曾多次令國際同行專家驚訝，這為我們開展口腔頜面部腫瘤轉化醫學研究提供了充足的資源。尤其是從我國口腔頜面外科發展的歷史來看，我們有潛在的暴發力；二十世紀五十年代初張滌生院士、張錫澤、夏良才、丁鴻才、王模堂，王翰章等老前輩艱苦創業；六十年代后邱蔚六院士、張震康、王大章，李金榮等前輩帶領他們的學生們弘揚老前輩艱苦奮斗精神，努力拼搏，不斷進取，到九十年代末已建設成為具有國特色的口腔頜面外科，越來越得到國際同行的認可；具有標志性的重大事件是獲得2009年在上海召開了第19屆國際口腔頜面外科學術大會；2010年國際口腔頜面醫師協會授予北京大學和上交通大學附屬第九人民醫院口腔頜面外科為專科醫師培訓基地；2012年具有五百多年歷史的英國愛丁堡皇家外科學院院長Lan K Ritchie教授曾2次訪問上海交通大學附屬第九人民醫院口腔頜面外科進行實地考察，2014年專程到上海交通大學附屬第九人民醫院親自為“口腔頜面-頭頸腫瘤培訓基地”揭牌［8］。尤其近幾年來，我國一批中青年骨干在國際舞臺上十分活躍，促進了我國口腔頜面外科的發展。因此，我們已不是五十年代前的中國；我們建立了一支較優秀的臨床醫師隊伍和基礎研究隊伍，又有著豐富的病例資源；關鍵在于兩支隊伍兩張皮，前者缺乏研究意識和知識，后者缺乏對臨床一線資料重要性的認識；實質就是缺乏臨床與基礎研究緊密結合的高質量的轉化醫學研究平臺。

眾所周知，國外許多著名的醫療單位，比如美國的Johns Hopkins醫院、MD Anderson癌癥中心、Sloan Kettering紀念癌癥中心，其之所以著名，除了具有優秀的基礎研究團隊和臨床研究團隊外，每年都開展大量的臨床研究，在基礎研究成果的臨床轉化、提出患者的治療新方法、改善患者的治療效果等方面，都做出了巨大的貢獻。通過科學合理的轉化醫學研究設計，逐步提高患者的治療效果，從而形成一個“滾雪球”的發展模式，提高國際知名度和威望。

與國際著名院校的交流使我們清楚地認識到自身的不足，提高了對前瞻性隨機臨床試驗和轉化醫學重要性的認識；筆者2008年在國家“十一·五支撐”項目支持下，開展對中晚期口腔癌TPF誘導化療前瞻性隨機臨床試驗，研究結果發現：TPF誘導化療不能整體提高所有患者的臨床療效，但是在試驗組中有四分之一患者對于TPF誘導化療敏感，組織病理檢查腫瘤細胞殘留＜10%療效好的患者與療效差或無效者比較以及與非化療者（即對照組）比較，3年生存率有顯著差異（P＜0.05），該研究于2013年發表在腫瘤臨床領域權威期刊Journal of Clinical Oncology［1，9］；同期建立生物樣本庫，這為進一步開展預測TPF誘導化療短期療效的生物標志物研究提供了良好的機會［4］。我們通過回顧性分析前瞻性臨床試驗患者活檢標本中生物標志物的檢測，如GDF15、Cyclin D1、Annexin A1、P53等，比較具有不同生物標志物表達的患者接受不同治療后的療效，發現了可以預測療效的生物標志物，如高表達GDF15的T3/4cN0M0口腔鱗癌患者、高表達Cyclin D的cN2M0口腔鱗癌患者、低表達An?nexin A1的中低分化口腔鱗癌患者可以從TPF誘導化療中生存獲益［9-13］。結合相關生物標志物的基礎研究，闡述其在口腔鱗癌發生發展中的價值，從而進一步開展新的前瞻性臨床試驗進行驗證，對整體提高口腔鱗癌患者的治療效果具有重要意義［14-16］。

口腔癌的轉化醫學研究在國內尚處于起步階段，尚缺乏多學科、多中心合作的大樣本前瞻性隨機臨床試驗。因此，在臨床研究專業人才的培養、臨床研究平臺的完善及臨床研究經費的投入方面，要加快步伐和強度；學科帶頭人要敢于擔當，集思廣議、改革體制、創新機制、打破院校間的壁壘，有組織地開展多中心通力合作的臨床試驗，著力推進轉化醫學研究，為進一步提高患者的生存率和生存質量多做貢獻。

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（2015-06-19收稿）

（2015-08-13修回）

（編輯：楊紅欣）

Translational research on oral cancer:the current status and contemplation

Zhiyuan ZHANG

Department of Oral Maxillofacial and Head and Neck Oncology,Shanghai Ninth People's Hospital,Shanghai JiaoTong University School of Medicine,Shanghai Key Laboratory of Stomatology,Shanghai 200011,China

China has the largest human biological and pathological tissue resource in terms of both quantity and diversity,which is true for oral cancer as well.However,this unique and valuable resource did not yield expected results in clinical translational research.On one side,clinicians lack experience in identification of research topics,even with plenty of clinical specimens.On the other side,researchers consider high impact publications as the top priority instead of clinical significance.The disalignment of the interests between these two sides led to inefficient and inadequate communications and collaborations.To change the current situation,we need to encourage clinicians to raise questions and generate research topics from clinical practice and to actively participate in translational research.Meanwhile,researchers need to understand basics of clinical medicine and design research projects with a focus on clinical problems.Closer collaborations between clinicians and researchers will help to identify new biomarkers of clinical significance through systematic clinical studies,which have the potential to translate into practical knowledge in diagnosis,treatment and prognosis of diseases.We can further evaluate and validate these translational results systematically by large-scale random clinical trials.

oral cancer,translational research,random clinical trials,biomarker

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.16.866

上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院口腔頜面-頭頸腫瘤科，上海市口腔醫學重點實驗室（上海市200011）

張志愿 zhzhy0502@163.com