基質金屬蛋白酶7在婦科腫瘤中的研究進展

宋艷寧 馮玉珍

河北醫科大學第三醫院婦產科，石家莊050051

基質金屬蛋白酶7在婦科腫瘤中的研究進展

宋艷寧 馮玉珍▲

河北醫科大學第三醫院婦產科，石家莊050051

婦科腫瘤嚴重困擾女性的健康，因此需要積極尋求有效的篩查手段及治療方法來降低該病的死亡率。基質金屬蛋白酶7對很多細胞外基質大分子具有較高的分解活性，其不僅能加快細胞活性降解，而且有利于腫瘤淋巴管和血管的不斷蔓延。基質金屬蛋白酶與腫瘤的發生、發展、侵襲及轉移關系密切，為婦科腫瘤診斷和治療提供了一個新的視角。

基質金屬蛋白酶7；婦科；腫瘤

卵巢癌、子宮內膜癌、宮頸癌作為婦科三大腫瘤，嚴重威脅女性的健康和生活質量，因此應積極探索婦科腫瘤的發病機制，通過各種有效的篩查手段及治療方法來降低該病的死亡率。研究表明，基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）與腫瘤的發生、發展、侵襲及轉移關系密切［1］。MMPs是50多年前發現的一組鋅離子依賴性內肽酶，包含分泌蛋白和跨膜蛋白，廣泛存在于各種正常組織及腫瘤組織中，其在體內的主要作用是酶解和重構胞外基質，與腫瘤的侵襲和轉移密切相關［2］。MMPs是一種可以降解細胞外基質的分泌性或跨膜性蛋白，由26種MMPs組成的超家族，包括明膠酶、基質溶解酶、間質膠質酶及膜性MMPs等。各種MMPs均具有一定的特性，MMPs對腫瘤細胞微環境的調節、促使細胞活性增加、加快血管生成等參與腫瘤的侵襲過程。現對MMP7在婦科腫瘤中的研究進展進行綜述。

1 MMP7概述

MMP7又被稱作matrilysin基質溶素［3］，MMP7基因定位于人11q21～q22，其cDNA長1094 bp，由267個氨基酸組成，MMP7是MMPs家族中最小成員，其分子質量最小，酶原形式分子質量是28 ku，由4個MMPs特征區域組成，缺乏與血紅素結構蛋白同源序列，基質中的蛋白多糖和糖蛋白是其發揮作用的主要底物，由于MMP7的精簡結構是很少有能夠特異性識別底物的結構部分，使其能夠降解幾乎所有的細胞外基質［4］。有研究表明，MMP7分解的膜蛋白包括整合素β4、腫瘤壞死因子、E-鈣黏蛋白等。MMP7因具有較高的分解活性，其作用于很多細胞外基質大分子，如糖蛋白、Ⅳ型膠原、玻連蛋白、核心蛋白聚糖、彈力蛋白及其所具有的降解整合素β4的活性，這種作用體現在加強細胞活性，促使腫瘤淋巴管和血管的不斷蔓延［5］。MMP7主要定位于腫瘤上皮細胞，這與癌細胞侵襲的生物學特征相一致，因此加速了腫瘤細胞向周圍侵襲和遠處轉移。MMP7促進腫瘤細胞生長，其在一定程度上分解胰島素樣生長因子結合蛋白3，進而誘導胰島素樣生長因子1發揮抗細胞凋亡和加速細胞的有絲分裂［6］。更早的研究顯示，MMP7間接抑制細胞凋亡，促進腫瘤的生長［7］。MMP7與腫瘤新生血管的形成密切相關。有研究表明，MMP7能酶解體內的連接組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF），而體內的CTGF是血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的天然抑制物［8-9］。因此，高表

達MMP7的腫瘤細胞能激活VA-13成纖維細胞分泌VEGF，從而形成新生血管［10］。腫瘤新生血管的形成是腫瘤侵襲進展中的“重要條件”，提示MMP7可能直接參與腫瘤侵襲轉移的過程，MMP7在各種癌組織中呈過度表達，其中包括乳腺癌、前列腺癌、大腸癌、胰腺癌、肺癌、腎癌等［11-12］，其他MMPs在癌組織中表達時位于基質細胞中，而MMP7僅表達于腫瘤細胞中。

2 MMP7與婦科腫瘤

2.1 MMP7與卵巢癌的研究

卵巢癌是致死率最高的婦科腫瘤，由于卵巢位于盆腔深部，早期病變不易發現，晚期病變也缺乏有效的治療方法，導致此病難治、易復發、轉移。相關研究［13］對97例卵巢上皮性癌及23例卵巢上皮性良性腫瘤組織分別運用原位雜交及免疫組化方法對MMP7的表達水平進行檢測，結果顯示，卵巢上皮性癌中MMP7 mRNA表達陽性率分別高于卵巢良性腫瘤組織，說明MMP7與卵巢上皮性腫瘤的發生、發展密切相關，可以作為檢測卵巢上皮性癌的一個指標。MMP7可以有效降解細胞基底膜成分，又可以分解血管壁和淋巴管壁的主要成分——彈性蛋白，文獻提示，腫瘤細胞中MMP7的高表達更容易突破血管壁和淋巴管壁，加快腫瘤細胞的轉移。MMP7不僅直接降解細胞外基質和基底膜，還可以與其他MMPs協同作用。潘留蘭等［14］報道了MMP7可以通過激活MMP9酶原與其他MMPs共同作用，更為廣泛地參與腫瘤的惡性行為。有研究采用RT-PCR、Western blot、免疫組化及體外侵襲實驗發現，MMP7在上皮性卵巢癌中過量表達，并且認為MMP7通過誘導明膠酶的活化促進卵巢癌細胞在體內的侵襲和轉移［15］。另有研究表明，MMP7與VEGF共同作用于腫瘤細胞的血管內皮細胞中，VEGF改變了內皮細胞的活化形式，導致MMP7釋放增強，加快基底膜的降解和內皮細胞的轉移［16］。張燕等［17］采用聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態性分析（PCR-RFLP）方法，檢測130例上皮性卵巢癌患者和159例對照組婦女的MMP7基因啟動子區-181A/G單核苷酸多態性位點的基因型和等位基因頻率分布，結果表明，MMP7啟動子區-181A/G多態與上皮性卵巢癌的遺傳易感性相關，攜帶G等位基因可能增加卵巢癌的發病風險。更有研究［18］通過ELISA檢測發現，MMP7可以作為一個重要的血清學標志物，為判斷卵巢上皮性癌的惡性程度提供理論依據。

2.2 MMP7與子宮內膜癌的研究

子宮內膜癌作為常見三大婦科腫瘤之一，約占所有女性全身惡性腫瘤的7％，占女性生殖道惡性腫瘤的20％～30％［19］，其發病機制、病因尚不明確。有研究報道，MMP7在子宮內膜樣腺癌中高表達，且MMP7被認為是引起子宮內膜癌細胞侵襲以及轉移的重要因子［20］，腫瘤源性的細胞外MMPs誘導因子可能參與腫瘤新生血管生成［21］，并且其對于內皮細胞MMPs的調節在此過程中發揮著重要作用。在子宮內膜癌組織中，腫瘤源性的細胞外MMPs誘導因子和MMP7蛋白表達強度呈明顯正相關，兩者的表達強度均隨癌組織分化程度的降低而升高，并且發現腫瘤源性的細胞外MMPs誘導因子和MMP7蛋白高表達的子宮內膜癌組織具有較高的侵襲、轉移能力。正常子宮內膜中，MMPs幾乎僅表達于間質細胞，只有MMP7表達在上皮細胞。在子宮內膜癌中發現MMP7的多態性與子宮內膜癌的形成有關，MMP7-181G/G和A/G型發生腫瘤的風險明顯大于其他型。戴琪等［22］選取子宮內膜癌患者64例，同期的子宮內膜增生組織20例、正常子宮內膜20例，采用免疫組化法檢測MMP2、MMP7，發現子宮內膜癌中MMP7高表達。增生組MMP7的表達明顯高于正常組，提示MMP7為子宮內膜惡性病變的早期表現。

2.3 MMP7與宮頸癌的研究

宮頸癌作為嚴重威脅婦女健康的惡性腫瘤之一，近幾十年由于子宮頸細胞學篩查的普遍應用，使子宮頸癌和癌前病變早期發現和治療率得以提高，發病率和死亡率明顯下降，目前發現，其與HPV、多個性伴侶、免疫抑制、性傳播疾病等因素相關，但是多于宮頸癌的病因研究、發病機制不應止步，本次研究探討MMP7與宮頸癌的關系。相關研究［23］采用病例對照研究方法，選取95例經組織病理學確診為宮頸癌患者作為病例組和120例健康查體者作為對照組，提取兩組的外周血DNA，采用限制性片段長度多態性法（RFLP）-聚合酶鏈反應（PCR）分析可見早期宮頸癌組中MMP7-181G/G基因型頻率明顯高于健康對照組，差異有統計學意義，說明MMP7-181A/G基因多態性中GG基因型是早期宮頸癌發病的危險因素。MMP7同時可以作為宮頸癌早期篩查的一個重要標志。

比麗克孜·艾克木等［24］采用RT-PCR方法檢測50例宮頸癌標本中MMP7 mRNA表達水平，發現MMP7 mRNA表達上調在宮頸癌的發生、發展過程中發揮作用，其可能是宮頸癌發生侵襲、轉移的主導因素。

3 基質金屬蛋白酶抑制劑（TIMP）

TIMP是一個分泌性蛋白家族，目前在哺乳動物中已發現有4種TIMP，由氨基端和羧基端兩個結構域組成，羧基端結構域的一個重要功能是與明膠酶形成復合物，可使此酶不易被MMPs所激活，TIMP的首要功能是對抗MMPs的活性，從而在一定程度上抑制MMPs對細胞外基質的降解，間接調節細胞的增殖、凋亡、分化及血管的生成［25］。總體上講，TIMP阻斷MMPs

的活化而抑制腫瘤的發生、發展，但TIMP也具有促進腫瘤生成的作用［26］，因此，TIMP對MMPs起調控作用。目前已證明，存在MMPs的組織部位，一定存在TIMP。由于癌組織中MMPs的表達往往高于TIMP的表達，故TIMP不足以抑制MMPs的活性，如果通過轉染導入相關基因來增加TIMP的表達，可以明顯抑制腫瘤細胞的侵襲和轉移［27］。

4 展望

MMP7與卵巢癌、子宮內膜癌、宮頸癌的發生及發展密切相關，同時認為TIMP在腫瘤的侵潤、轉移中也發揮著不可忽視的作用，MMP7和TIMP可能成為婦科腫瘤的生物標志物，對臨床早期發現和診斷婦科腫瘤及腫瘤的預后提供重要的參考依據。積極探討MMP7和TIMP的作用機制對抑制婦科腫瘤的發生、發展、侵襲及轉移有重要的臨床意義。

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Study on MMP7 in gynecological tumor

SONG Yan-ning FENG Yu-zhen▲
Department of Gynaecology and Obstetrics，the Third Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang050051，China

Gynecological oncology seriously trouble women′s health.It is important to actively seek effective means of screening and treatment methods to reduce the mortality rate of such disease.MMP7 has high decomposition activity，which not only can enhance cell activity，but also conducive to tumor lymphatic and blood vessels continue to breed. MMPs are closely related with tumor.This study on the diagnosis and treatment of gynecological tumor provides a new perspective.

MMP7；Gynaecology department；Oncology

R737.3

A

1674-4721（2015）05（a）-0032-03

2015-01-22 本文編輯：李亞聰）

宋艷寧（1988-），女，河北醫科大學第三醫院2012級在讀碩士研究生，主要研究方向：婦科腫瘤

▲通訊作者：馮玉珍（1962-），女，博士，教授，碩士研究生導師，主要研究方向：婦科腫瘤