鹽酸川芎嗪制劑研究綜述

朱艷華，王興剛，李冰菲

（黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040）

鹽酸川芎嗪制劑研究綜述

朱艷華，王興剛，李冰菲

（黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040）

從劑型角度，介紹臨床常用藥物鹽酸川芎嗪各種制劑的研究近況，目前已上市的制劑有鹽酸川芎嗪注射液、鹽酸川芎嗪氯化鈉注射液、鹽酸川芎嗪葡萄糖注射液、注射用鹽酸川芎嗪等。研究顯示，其緩控釋制劑、經皮給藥系統有很好的應用前景。

鹽酸川芎嗪；制劑；劑型；進展

川芎嗪是從植物川芎根莖中提取分離制成，也可人工合成，化學名為2，3，5，6-四甲基吡嗪，易升華，不易溶于水，對胃腸道及肌肉有刺激性，常制成鹽類使用，如磷酸鹽和鹽酸鹽。鹽酸川芎嗪為其鹽酸鹽二水合物，是一種新型鈣離子拮抗劑，具有活血化瘀、抗血小板凝集、興奮延髓呼吸中樞及血管運動中樞、改善微循環等多種功效[1]。現對其制劑研究現狀綜述如下。

1 注射劑

鹽酸川芎嗪的熔點為91℃，高溫配制時易升華而導致含量不易控制，大生產時必須嚴格控制溫度，否則會導致含量偏低。何秀國等[2]在鹽酸川芎嗪氯化鈉注射液生產工藝改進研究中，對蒸氣夾層鍋進行改造，可使配液所用注射用水快速降溫到40～50℃，配制的注射液藥物含量均大于99%；而高溫配制法配制的注射液鹽酸川芎嗪含量均低于90%，室溫條件下放置半年，低溫法制備的注射液有效成分含量均大于99%，有關物質含量均低于1%，符合質量要求。劉智等[3]研究認為，配制溶液溫度應控制在80℃ 以下；活性炭對鹽酸川芎嗪有較強的吸附作用，鹽酸川芎嗪應采用稀配投料；鹽酸川芎嗪氯化鈉注射液采用軟包裝輸液袋包裝時，含量下降較多，說明軟包裝輸液袋對藥物有吸附作用。

鹽酸川芎嗪為生物堿的鹽酸鹽，在配制時，還應注意溶液的pH。程亮等[4]為避免鹽酸川芎嗪氯化鈉注射液長期放置后析出小白點、小白塊等現象，在不考慮使用助溶劑的情況，選擇檸檬酸鈉作為調節劑，pH調至 4．0，使川芎嗪盡量以鹽形式溶解于溶液中，解決因為使用NaOH堿性太強，使鹽酸川芎嗪游離成川芎嗪而沉淀。

2 片劑

對鹽酸川芎嗪片劑的研制多集中在緩控釋制劑。周江聰[5]采用濕法制粒壓片制備了以羥丙基甲基纖維素（HPMC）為主、乙基纖維素（EC）為輔的親水凝膠骨架緩釋片，處方設計中考察了HPMC和EC的型號和用量、潤滑劑的用量、粘合劑的種類和用量對釋放的影響，并對壓力、粒度、沖頭形狀等工藝參數進行了考察。岳紅坤等[6]采用干法包衣法制備鹽酸川芎嗪脈沖控釋片，以十八醇、聚乙二醇和乙基纖維素為包衣材料，結果崩解劑羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯聚維酮(PVPP)的用量和包衣材料中致孔劑聚乙二醇(PEG)6000的用量是影響藥物體外釋放的主要因素，故可根據需要調節藥物的釋放時滯。

3 丸劑

蘇春梅等[7]優選出滴丸的處方和成型工藝：以 PEG4000-PEG6000（1∶1）為基質，基質與藥物配比為5∶1，二甲基硅油為冷卻劑，滴制溫度90℃ ，滴速為40滴／分，滴距為8 cm。孫紅梅[8]對鹽酸川芎嗪緩釋滴丸最佳工藝進行研究認為，以PEG6000∶硬脂酸（4∶1）為基質，藥物∶基質（1∶3），料液溫度為70℃，冷凝劑溫度梯度為30～0℃，滴速為45滴／分，滴距為5 cm，制備的鹽酸川芎嗪緩釋滴丸成形性好，與普通滴丸比較，釋放速度緩慢、釋放完全、重現性好。胡海洋等[9]制備了鹽酸川芎嗪口服定時釋藥微丸，采用擠出滾圓法制備丸芯，底噴式流化床進行內外兩層包衣，內層選用水溶脹性高分子材料，外層選用惰性高分子材料，考察了內層溶脹層、外層控釋層及增塑劑的種類和用量等因素對藥物釋放的影響。

4 凝膠劑和貼劑

由于鹽酸川芎嗪體內代謝快、半衰期短(t1／2=2．8 h)、肝臟首過效應明顯、生物利用度低等缺點，限制了臨床作用的充分發揮[10]，為此將其制成經皮給藥系統的研究比較多。竇義之等[11]將鹽酸川芎嗪與阿拉伯膠、聚丙烯酸樹脂壓敏膠共混制成了一種宏觀均相、微觀非均相的經皮給藥系統，試驗表明，阿拉伯膠含量為15%時可抑制載藥量為5%的貼片中藥物析晶，同時增加鹽酸川芎嗪的體外釋放與裸鼠皮膚的透過量。高朝琴[12]采用明膠、聚乙烯醇作為制劑的骨架材料，甘油為增塑劑和保濕劑，聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)為膠黏劑，制成凝膠貼劑，該經皮給藥系統具有藥物容量高、貼著舒適、透皮性貼敷性好、不污染衣物等優點。楊芳芳等[13]對鹽酸川芎嗪水凝膠透皮貼劑進行研究，分別將聚乙烯醇(PVA)、明膠、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)加蒸餾水浸泡過夜，使其充分溶脹，90℃水浴溶解，混合。待溫度降至60℃時加入甘油、氧化鋅，攪拌均勻，加入鹽酸川芎嗪，即得聚乙烯醇凝膠混合物。將混合物在水浴上保溫脫氣，均勻倒于涂有液體石蠟的平板玻璃上，自然冷卻后放入冰箱里冷凍（-15℃）24 h，再解凍24 h，即得。湯湛等[14]制備了鹽酸川芎嗪凝膠劑，處方的最佳組合為5%氮酮、5%薄荷油、8%羧甲基纖維素鈉、8%鹽酸川芎嗪，其體外經皮滲透近似零級過程，具有較好的經皮滲透特性。

5 脂質體

蘇春梅等[15]采用薄膜分散法制備磷酸川芎嗪脂質體，以磷脂濃度為40 g／L、磷脂與膽固醇比例為5∶1，制備溫度為55℃、水化時間為40 min，制得的脂質體包封率最高。杜兆香等[16]以乙醚注入法制備川芎嗪脂質體，采用正交試驗以包封率為指標優化了工藝，即大豆卵磷脂∶膽固醇為2∶1，藥物∶大豆卵磷脂為1∶12，乙醚∶磷酸鹽緩沖液為1∶2，磷酸鹽緩沖液pH為7．5。牟曉瑩等[17]也以乙醚注入法制備川芎嗪脂質體，最佳工藝條件為膽固醇∶磷脂為1∶3，藥物∶磷脂為1∶10，乙醚∶磷酸鹽緩沖液為1∶6，磷酸鹽緩沖液pH為7．0。川芎嗪脂質體制劑包封率高、穩定性好。黃義昆等[18]采用主動載藥與被動載藥多種方法制備脂質體，以主動載藥制備方法中硫酸銨梯度法所得的脂質體包封率最高，達48．63%；處方組成為，以磷脂和膽固醇（2∶1）為脂質材料，加入十八胺（為脂質量的2%）使脂質體帶正電荷，藥物加入量為1 g／L。

6 其他

除以上劑型外，曾凡彬等[19]用乳化法以明膠為材料，藥物與明膠投料比2∶1，戊二醛為固化劑，制得圓整度好、粒徑范圍大小7～30 μm，水中分散性好的肺靶向微球。施義[20]以OP為表面活性劑，丙三醇為附助表面活性劑，油酸乙酯為油相，鹽酸川芎嗪水溶液濃度為50 g／L，其比例為4∶4∶2∶0．95，配制鹽酸川芎嗪微乳，制劑穩定。徐彥等[21]通過體外釋放試驗發現40%P-407原位凝膠與2%～3%甲基纖維素制得的溫度敏感型緩釋凝膠劑，使鹽酸川芎嗪的體外釋放度明顯延長，具有良好的體外釋放性能。何梅鳳等[22]將鹽酸川芎嗪制成滴眼液，并考察了其眼內吸收和代謝情況，與以川芎嗪經腹腔注射后在房水中的藥代動力學特點相比，提示將川芎嗪制成眼局部用緩釋制劑，延長其在眼內的滯留時間，是值得探討的課題。

截至2014年3月，國家食品藥品監督總局網站公布的鹽酸川芎嗪藥品共81個，其中原料藥5個、鹽酸川芎嗪注射液34個、鹽酸川芎嗪氯化鈉注射液25個、鹽酸川芎嗪葡萄糖注射液10個、注射用鹽酸川芎嗪7個。由于鹽酸川芎嗪的理化性質特殊，研究顯示其緩控釋制劑、經皮給藥系統有很好的應用前景。

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2014-07-31)

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1006-4931(2015)03-0095-02