妊娠合并皰疹樣膿皰病5例臨床分析

蘆桂青 畢志剛康 莉 劉 艷 楚小燕 富志良 王羿婷 蔣潔瑤 蘇 彤

妊娠合并皰疹樣膿皰病5例臨床分析

蘆桂青 畢志剛?康 莉 劉 艷 楚小燕 富志良 王羿婷 蔣潔瑤 蘇 彤

回顧性分析5例妊娠合并皰疹樣膿皰病的臨床資料，5例患者均在孕中期發病，表現為全身泛發性紅斑，其上有針尖至綠豆大膿皰，伴發熱、寒戰等全身不適癥狀。其中3例有銀屑病病史。外周血白細胞和中性粒細胞偏高，血鈣偏低。1例患者要求終止妊娠，給予阿維A、甲氨蝶呤治療，其余4例以抗生素加糖皮質激素或重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白或人血丙種免疫球蛋白治療，病情好轉，新生兒均健康。

皰疹樣膿皰病； 重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白； 人血丙種免疫球蛋白

皰疹樣膿皰病（Impetigo Herpetiformis，IH）是一種病情較危重、死亡率高的皮膚病，多見于妊娠期婦女，起病急，易反復，治療較困難，臨床比較少見。其特點為紅斑基礎上發生淺表、群集小膿皰，常成批發生且伴有嚴重全身癥狀。我科在2010年1月至2015年2月收治5例妊娠合并IH患者，現將臨床資料回顧分析如下。

1　臨床資料

5例妊娠合并IH患者，年齡20～30歲，均為初次妊娠，分別在孕28、18、20、24、25周時發病，病程9～65天，初起時均為皮膚褶皺處散在紅斑、丘疹、膿皰，后逐漸增多并在1～6周后泛發全身，表現為彌漫性紅斑上有成片針尖至綠豆大的淺表膿皰，部分膿皰融合成膿湖；新發膿皰常成批出現同時伴體溫升高；均有不同程度瘙癢、灼痛等不適；在膿皰消退結痂時往往伴有皮膚疼痛感加劇，同時伴發熱、寒戰等全身不適癥狀，體溫波動于38.5℃～40.3℃。患者情緒均較焦慮與緊張。實驗室檢查：血常規白細胞13.37×109/ L～23.80×109/L，中性粒細胞比例為80.7%～91.1%；血鈣1.98～2.07 mmol/L；血白蛋白：21.3～32.5 g/L；尿常規、肝腎功能檢查均正常，膿液培養、血培養均為陰性。B超：5例IH患者宮內胎兒與妊娠時期相符。3例既往有銀屑病病史，2例為懷孕時初次發病。5例發病前均無系統用藥史。

2　治療及結果

2.1治療方案的制定 在給予相應的治療方案前，先跟患者及家屬作足夠的溝通，將可行的治療方案與他們進行詳細的解釋。根據病情及是否要求繼續妊娠為前提，以是否有銀屑病病史及患者的意愿為原則，制定相應的個體化治療方案，同時積極給予補鈣、補充白蛋白對癥支持治療。

2.2治療方法及療效 第1例患者孕34+4周時來我院，既往無銀屑病病史。給予糖皮質激素加抗生素（羅氏芬1.0 g日2次）治療，并予以靜脈補鈣、白蛋白等對癥處理，給予地塞米松針15 mg/d治療2天，療效欠佳，治療第3天，換用甲潑尼龍針80 mg/d，3天后熱退、皮疹開始消退，糖皮質激素逐漸減量至甲潑尼龍40 mg/d，孕36周時順產一健康男嬰。產后輸注甲氨蝶呤（MTX）10 mg并口服阿維A 30 mg/d，皮疹很快消退。隨訪4年，期間膿皰型銀屑病發作1次，予以口服阿維A治療，病情很快控制。第2例患者孕前因有銀屑病史并口服阿維A治療，停藥后未滿2年懷孕，孕22周入院時，要求皮膚癥狀控制后人為終止妊娠。治療上予以MTX（10 mg/w）+阿維A（30 mg/ d）+抗生素（頭孢曲松鈉2.0日2次）+復方甘草酸苷（美能）治療4天后熱退，1周后皮疹明顯消退。出院后終止妊娠。隨訪1年多，期間因意外懷孕2次并誘發本病，予以上述方案治療，病情均很快控制，并停藥，每次均人為終止妊娠，隨訪至今未復發。第3例患者入院時孕29周，有銀屑病病史。予以靜脈注射人血丙種球蛋白（IVIG）20 g/d+頭孢曲松鈉1.0，治療2天，仍有高熱及新發膿皰，患者拒絕繼續使用IVIG，繼以頭孢曲松鈉和阿奇霉素及補鈣等支持治療，但仍反復高熱，體溫波動于38.4℃～39℃，同時新發成批群集膿皰，入院第12天加用重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（益賽普）25 mg，次日熱退且皮疹開始消退，繼續予以益賽普治療，2次/周，共3次，治療11天后皮疹完全消退，出院后停藥且病情穩定，39+5W時剖腹產一健康男嬰。隨訪1年多未復發。第4例患者入院時孕25周，有銀屑病病史。產前入住我院46天病程中，給予益賽普（25 mg，2次/周）、頭孢曲松鈉1.0 g/d或阿奇霉素0.5 g/d，病情控制欠佳，先后2次予以IVIG沖擊治療。第1次于入院后第5天加用IVIG（20 g/d，共5天）治療，2周后予以第2次IVIG（20 g/d共3天）治療，但病情控制一直不夠理想，反復發熱，體溫波動于 38.5℃ ～39.5℃，伴隨高熱同時有新發成批群集膿皰。期間先后出現“先兆流產”3次，產科多次協助下予以保胎及胎心監護等處理后好轉。孕31+6W時患者出現“胎膜早破，先兆早產”并在當日順產一健康男嬰。產后患者予以MTX 10 mg輸注1次，阿維A 30 g/d，頭孢哌酮治療，最高體溫仍波動于39.0℃～40.3℃，產后第4日加用環孢素A，次日體溫逐漸下降，1周后恢復正常，產后3周皮疹完全消退。隨訪半年多未見復發。第5例患者入院時孕30周，無銀屑病病史。予以IVIG（20 g/d）和頭孢曲松鈉（2 g/d）治療3天，體溫仍波動于38.0℃～39.4℃，且有群集新發膿皰。第4天起加用醋酸潑尼松片30 mg/d，癥狀難以控制。第7天加量至50mg/d后，當日熱退，皮疹好轉，逐漸減量至30 mg維持，孕35周時順產一健康女嬰。產后患者出現皮疹加重，予以甲潑尼龍80 mg/d治療3天后熱退、皮疹控制并逐漸減量至40mg/d，目前仍在隨訪治療中。上述5例患者使用抗生素，均在熱退后或膿皰膿液培養和血培養陰性后予以停用。4例新生兒體重1.6～3.1 kg，產后Apger評分9～10分。

3　討論

目前認為IH與妊娠期泛發性膿皰型銀屑病（generalized pustular psoriasis of pregnancy，GPPP）為同一個疾病，1由Von Hebra 1872年首先報道5例。病因和發病機制尚不清楚，有化膿性感染和妊娠產生的毒素中毒學說，皆缺乏佐證。因本病常見于孕婦，常有低血鈣，臨床上常有抽搐，認為可能和內分泌紊亂如甲狀旁腺功能低下有關。2目前觀點大多認為本病可能是銀屑病形態上的一種變型，由于代謝障礙、妊娠使潛在的銀屑病產生膿皰性損害。3本病多見于中年孕婦的妊娠中期（孕14～28周）前后，臨床上以全身紅斑、群發膿皰、膿湖伴發熱等表現為主，全身中毒癥狀較重，病情嚴重者可致胎盤功能不全引起流產、早產、胎兒發育異常、死胎及新生兒死亡等。孕婦也可因全身臟器功能紊亂、心衰、腎衰死亡。終止妊娠后多數可有自然緩解趨勢，再次妊娠可復發。4我們收治的5例患者均在孕中期發病，皮疹均初發于褶皺處，并在1～6周后泛發全身。均有全身紅斑膿皰伴疼痛、高熱、白細胞和中性粒細胞偏高、低鈣血癥、低蛋白血癥、中毒癥狀；患者的情緒也都非常緊張，對孕婦病情恢復及胎兒的發育均不利。因此，如何有效控制孕婦的病情且穩定其情緒并確保胎兒的健康成長直至順利出生是本病治療的重點與難點。

迄今沒有關于治療IH/GPPP統一指南，關于本病治療的文獻大多局限于病例報告。美國國立銀屑病基金藥物委員會推薦口服糖皮質激素加環孢素A作為治療GPPP的一線用藥，日本、歐美的銀屑病指南中也推薦此方案，并指出環孢素A治療GPPP非常有效。6-8在孕婦懷孕期間服用糖皮質激素和環孢素A未發現引起胎兒的先天缺陷，經長期隨訪未發現兒童有神經發育缺陷或免疫缺陷。國際上有多例使用腫瘤壞死因子-α（TNF-α）拮抗劑成功治療IH/GPPP的報道，在孕婦治療后的隨訪中未見任何先天畸形概率的增加。9另外也有多例關于在糖皮質激素治療無效下使用IVIG成功治療IH/GPPP的報道。10

我們的治療方案：① 對于要求人為終止妊娠者（1例），我們的方案是MTX+阿維A+抗生素。②對于需繼續妊娠且無銀屑病病史者（2例），我們選擇使用糖皮質激素+抗生素（其中1例先用IVIG無效后加用糖皮質激素），皮疹及發熱等中毒癥狀消退后，糖皮質激素酌情減量維持至分娩；③ 對于需繼續妊娠但有銀屑病病史者（2例），我們使用抗生素+IVIG+益賽普治療。其中1例我們開始予以IVIG沖擊治療，但病情仍然難以控制時，給予了益賽普治療，病情很快得以控制并消退。而另外1例使用IVIG和益賽普治療后病情仍有反復，直至嬰兒出生后服用環孢素A病情得以完全控制。我們的5例治療發現，妊娠合并IH臨床病情雖然較急較重，但使用正確的治療方法是能夠被成功治療的。除了終止妊娠的1例之外，其余4例都順利產下健康嬰兒均健康成長，未見畸形或發育不全、發育缺陷等。隨訪至今，最大的兒童已4歲余。另外，在對患者產后的追蹤隨訪中我們發現，2例無銀屑病病史的患者中有1例（第1例患者）在1年后無再次妊娠的情況下發作1次膿皰型銀屑病，這也提示IH與GPPP可能為同一個疾病；另1例（第5例患者）在產后出現紅斑、膿皰等癥狀加重，目前仍在治療隨訪中。另外，我們也發現不同的方案在不同的個體上可取得類似的治療效果，而同樣的治療方案在不同的個體上的治療效果亦不盡相同。兩例糖皮質激素治療的孕婦中，均取得較好的療效，但病情的控制與糖皮質激素的劑量相關。抗生素尤其是大環內酯類，可以通過抑制嗜中性白細胞活化因子（即IL-8）及其受體或抑制中性粒細胞的遷移來控制中性粒細胞所致的炎癥反應。11因此，抗生素是有效治療IH/ GPPP的藥物之一，但臨床上不推薦作為一線用藥，在初期排除敗血癥之前或中重度的患者可考慮聯合糖皮質激素和/或環孢素A使用。125例患者病情均較重，伴高熱，在排除敗血癥及感染之前，都使用了抗生素，但在熱退后或膿液和血培養結果示陰性后予以停用。在抗生素使用過程中，我們發現抗生素的使用與熱型無直接的關系。兩例患者開始時使用了IVIG治療，但效果均欠佳，在加用糖皮質激素或益賽普后才取得明顯療效。另一例，先用益賽普+抗生素治療，病情難以控制，加用IVIG后仍不見效，產后加用環孢素A后才得以控制。因此，根據病情以及是否繼續妊娠、有無銀屑病史、患者的意愿選擇個性化治療方案，并根據患者對治療方案的反應作出及時的調整很重要。治療的過程中對孕婦進行適當的心理疏導，緩解焦慮情緒，增強戰勝疾病的信心，同時加強對癥支持治療，嚴密監測胎兒的生長發育情況、孕婦的肝腎功能，并需與產科保持良好的合作關系，一旦出現先兆流產跡象，產科需要及時介入保胎，或適時終止妊娠。

1 Oumeish OY，Parish JL.Impetigo herpetiformis.Clin Dermatol，2006，24：101-104.

2 Kawamura A，Kinoshita MT，Suzuki H.Generalized pustular psoriasis with hypoparathyroi-dism.Eur J Dermatol，1999，9（7）：574-576.

3趙辨.中國臨床皮膚病學.南京：江蘇科學技術出版社，2009. 1014.

4 JamesWD，Berger TG，Elston DM.徐世正，主譯.安德魯斯臨床皮膚病學.10版.北京：科學出版社，2008.490-491.

5Robinson A，Van Voorhees AS，Hsu S，etal.Treatmentof pustular psoriasis：from themedical board of the national psoriasis foundation.JAm Acad Dermatol，2012，67（2）：279-288.

6 Umezawa Y，Ozawa A，Kawasima T，et al.Therapeutic guidelines for the treatment of generalized pustular psoriasis（GPP）based on a proposed classification of disease severity.Arch Dermatol Res，2003，295（suppl 1）：S43-S54.

7 American Academy of Dermatology Work Group，Menter A，Korman NJ，et al.Guidelines of care for themanagement of psoriasis and psoriatic arthritis：section 6.Guidelines of care for the treatmentof psoriasis and psoriatic arthritis：case-based presentations and evidence-based conclusions.JAm Acad Dermatol，2011，65（1）：137-174.

8 Pathirana D，Ormerod AD，Saiag P，et al.European S3-guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris.JEur Acad Dermatol Venereol，2009，23（Suppl 2）：1-70.

9 Chambers CD，Johnson DL.Emerging data on the use of anti-Tumor necrosis factor-alphamedications in pregnancy.Birth Defects Res A Clin Mol Teratol，2012，94（8）：607-611.

10雷山川，吳音，胡平陽，等.妊娠期皰疹樣膿皰病7例治療分析.中華皮膚科雜志，2011，44（8）：601-602.

11 Tintinger GR，Anderson R，Feldman C.Pharmacological approaches to regulate neutrophil activity.Semin Immunopathol，2013，35（4）：395-409.

12 Luan L，Han S，Zhang Z，et al.Personal treatment experience for severe generalized pustular psoriasis of pregnancy：two case reports.Dermatologic Therapy，2014，27（3）：174-177.

（收稿：2015-04-15 修回：2015-07-29）

·臨床研究·

Clinical analysis of 5 pregnants w ith im petigo herpetiform is

LU Gui-qing，BIZhi-gang，KANG Li，et al.Department ofDermatology，BenQMedical Center，Nanjing Medical University，Nanjing，210019

The data of5 pregnantswith impetigo herpetiformis（IH）were analyzed retrospectively.A ll the patients presented with widespread erythema，some of which were covered with pustules sized from needle point tomung bean.All patients had generalmalaise，fever and chill.Three cases had a history of psoriasis. Laboratory evaluation revealed hypocalcemia，and increased leukocytosis and neutrophilia.One patient who asked to end the pregnancy was treated withmethotrexate（MTX）and retinoid.The other four were treated with antibiotics combined with glucocorticosteroid or intravenous immunoglobulin or recombinanthuman tumor necrosis factor-αreceptor II：IgG Fc fusion protein.All patients got improved and newborns were health.

impetigo herpetiformis；recombinant human tumor necrosis factor-αreceptor II：IgG Fc fusion protein for injection；intravenous immunoglobulin

南京醫科大學附屬南京明基醫院皮膚科，南京，210019