尿毒癥心肌病的研究進展

李愛莉，王 勇

（中日友好醫院 心內科，北京 100029）

終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）患者的心臟損害非常普遍， 主要包括冠狀動脈病變和心肌病變，二者聯系密切又互相影響，而左室結構和心肌功能的改變是決定患者預后的關鍵因素。 近年來的研究表明，尿毒癥性心肌損害是由高壓力、高容量負荷以及復雜機體內環境相互作用而發生的非特異性心肌病變， 主要表現為左室肥厚，左室舒張功能受損，在此基礎上易發生充血性心力衰竭，有學者稱其為尿毒癥心肌病[1，2]。 研究表明，ESRD 患者心血管死亡的主要原因是充血性心力衰竭而非冠狀動脈病變[3]。 這提示我們需要更多地關注尿毒癥心肌病變的病理生理機制以及參與因素，從而尋找新的治療靶點，改善尿毒癥患者的預后。

1 尿毒癥心肌病的病理生理機制

尿毒癥心肌病主要由左心室壓力負荷過重、容量負荷過重以及尿毒癥環境下的諸多因素相互作用所導致。

1.1 高壓力負荷及高容量負荷

高血壓、動脈硬化是引起左室壓力負荷增加的主要因素，主動脈瓣鈣化狹窄也起到一定作用。 壓力負荷增加會使心肌細胞增厚，從而導致左心室向心性肥厚。鈉水儲留、貧血及血液透析患者的動靜脈瘺是導致左室容量負荷增加的主要因素。 容量負荷過重會使心肌細胞拉長，左室容積增加。 心肌肥厚在早期是一種有利的代償反應，有助于維持室壁應力。持續的左室負荷增加將導致心肌細胞的非適應性變化，出現心肌間質纖維化以及部分心肌壞死。 另外，尿毒癥患者由于冠脈灌注減少，甲狀旁腺功能亢進，營養不良，以及尿毒癥毒素等因素的作用會進一步加重心肌損害。心肌肥厚、間質纖維化使心肌順應性下降，導致舒張功能障礙。 心肌細胞的死亡會導致心室擴張，最終出現收縮功能衰竭。

1.2 尿毒癥環境下的其它因素

傳統觀點認為，高壓力和高容量負荷等因素是尿毒癥心肌病的主要發病機制。 但有研究發現，糾正高血壓并不能顯著阻止左室肥厚的進展，通過透析減輕容量負荷可以降低左心室容積指數，使室壁壓力恢復正常，但并不能明顯改善左室肥厚[4]。 因此，大家開始關注尿毒癥機體特殊的內環境與心肌病發生發展的關系。

高磷血癥：高磷血癥在ESRD 患者中很常見，美國腎臟疾病數據系統顯示，70%的維持性血液透析患者存在高磷血癥[5]。 高磷血癥不僅是繼發性甲狀旁腺功能亢進的重要原因，還是透析患者死亡的重要預測因子。 來自美國的數據表明，高磷血癥、鈣磷乘積增加和甲狀旁腺激素增加與ESRD 患者心血管死亡相關[6，7]。 其主要機制是高磷血癥可導致血管和瓣膜鈣化，廣泛的動脈血管硬化會增加后負荷，導致左室肥厚。 另外，大量鈣在心肌及血管壁中沉積，也將引起心臟纖維化，加重冠脈微循環障礙，從而影響心臟功能。

氧化負荷（oxidative stress）與炎癥因子：尿毒癥患者體內會產生大量活性氧化基團 （reactive oxygen species，ROS），這些基團即形成氧化負荷。 它們與炎癥反應和血管內皮功能失調有關，可以直接引起心肌組織的損害。另外，研究發現尿毒癥患者血清中C 反應蛋白（CRP）、白介素6（IL6）、高級氧化蛋白產物（AOPP）、白介素1 及腫瘤壞死因子α 等與炎癥相關的因子明顯增高。 其中CRP 升高被證明不僅與血管動脈粥樣硬化有關，還與心肌肥厚和擴張相關[8]。

尿毒癥毒素與營養不良狀態：尿毒癥患者的血液中存在多種代謝產物和毒性物質， 部分為尿毒癥時機體所特有，其含量較正常人群明顯增高，這些物質統稱為尿毒癥毒素。 目前一般的透析材料對中、大分子尿毒癥毒素清除較差，導致毒素堆積，如β2 微球蛋白等在心臟內沉積可引起淀粉樣變等，對心臟功能有不同程度的影響。 長期透析引起體內大量營養物質丟失，特別是肉毒堿的丟失，以及尿毒癥環境下的惡性營養狀況，均會影響心肌代謝，造成心肌損害。

1.3 尿毒癥心肌病的分子機制

尿毒癥所致的壓力和容量負荷過重可使心肌細胞外基質擴張，通過整合素啟動細胞內信號系統，引起心肌肥厚[9]。這種擴張也會增加局部釋放配體，如血管緊張素II 和內皮素I，它們與心肌細胞表面的同源受體結合，刺激細胞內信號通路[10，11]。另外，與尿毒癥狀態相關的各種促肥大因子的聚集，可獨立于壓力和容量負荷，導致左心室肥厚和心肌損傷。 這些物質包括甲狀旁腺激素、內皮素1、白介素1 a、白介素6、腫瘤壞死因子α、瘦素等[12]。其中強心類固醇（CTSs）在尿毒癥患者機體中有較高的濃度，被認為是關鍵的分子成分，但其通過何種機制發揮作用尚不明確。

其它涉及尿毒癥心肌病的分子病理機制包括胰島素抵抗和Akt 通路[13，14]。 Akt 通路被認為起著關鍵作用，它不僅調節左室肥厚的發展，而且在心臟纖維化、細胞凋亡、鈣循環以及代謝障礙中發揮重要作用。 胰島素抵抗使Akt 通路產生非適應性變化，加強其在尿毒癥心肌病發展中的作用。

2 尿毒癥心肌病的診斷

本病特點為在明確慢性腎功能衰竭的基礎上，患者出現心肌病的臨床表現。 因此結合病史、體征及實驗室和影像學檢查，診斷一般并不困難。

超聲心動圖能夠準確評價心臟的形態學變化以及心肌收縮、舒張功能的損害情況，因而成為診斷尿毒癥心肌病的有效方法。 Foley 等[15]多中心大樣本的研究表明，左室形態學變化是影響尿毒癥患者預后的關鍵因素，其中超聲心動圖測定的左室質量和左室容積是很強的預測因子。筆者在對長期維持血液透析的尿毒癥患者的超聲心動圖研究中發現[16]，其心臟形態學改變主要表現為左室肥厚和心肌質量增加，左室質量/容積比增加。 心肌損害以舒張功能異常為主，舒張功能不全先于收縮功能異常出現。 同時用更加敏感的組織多普勒和二維應變指標可以檢測到亞臨床的收縮功能異常。 需要注意的是，左室容量在血液透析患者會出現波動，因此，在患者干體重時進行檢查是必要的，超聲心動圖檢查最好安排在患者透析后當天進行。

3 尿毒癥心肌病的治療進展

要改善尿毒癥患者的心臟功能，首先要糾正尿毒癥狀態，即腎臟替代治療（血液凈化、腎移植）；其次要糾正或消除導致心臟病變的原因以及治療心臟本身已存在的病變。

傳統的血液透析是尿毒癥心肌病最通常的治療手段。透析可直接清除血液中部分尿毒癥毒素，同時糾正水電解質紊亂及酸堿平衡失調，減輕鈉水潴留，降低過高血壓，糾正血流動力學異常，從而改善心肌功能[17，18]。 因此，從心肌損害的角度考慮，血液透析最好盡早開始。但是，血液透析并不是最恰當的治療，它對心臟仍有許多不良影響，即使已經開始血液透析，心臟病變也會不斷進展[16，19]。臨床研究發現，通過增加透析頻率和單次透析時間，能更有效地降低體內毒素水平，有利于減少毒素對心血管系統的直接損害[20]。 因此，不同的尿毒癥患者應該選擇與其相適合的透析模式，或采用不同模式的組合式透析，以此改善心血管病預后。

腹膜透析對血流動力學影響較小，故對尿毒癥性心肌病患者較為有利。但對血液透析和腹膜透析的長期對照觀察研究發現[21]，透析后的前2 年，二者死亡率并無顯著差別，但2 年后腹膜透析組的死亡率升高，造成這種情況的原因是腹膜透析所致的低蛋白血癥。

腎臟移植術由于終止了尿毒癥心肌病的起始因素，被證明可以改善左室功能，逆轉心臟的形態結構，并且比血液透析更能改善患者的長期預后。但術后免疫抑制劑的心臟毒性是一種潛在的危害[22]。

隨著對尿毒癥分子機制的研究進展，基于阻斷特定細胞內信號通路的靶向治療，可以減輕心肌肥厚和間質纖維化等心肌損害[23]， 為尿毒癥心肌病的治療提供了新的思路。

[1] Jardine AG，McLaughlin K.Cardiovascular complications of renal disease[J].Heart，2001，86：459-466.

[2] Peterson GE，de Backer T，Contreras G，et al.Relationship of left ventricular hypertrophy and diastolic function with cardiovascular and renal outcomes in African Americans with hypertensive chronic kidney disease[J].Hypertension，2013，62（3）：518-525.

[3] Alhaj E，Alhaj N，Rahman I，et al.Uremic cardiomyopathy：an underdiagnosed disease [J].Congest heart fail，2013，19：E40-E45.

[4] Kennedy DJ，Elkareh J，Shidyak A，et al.Partial nephrectomy as a model for uremic cardiomyopathy in the mouse [J].Am J Physiol Renal Physiol，2008，294（2）：450-454.

[5] Block GA，Hulbert-Shearon TE，Levin NW，et al.Association of serum phosphorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients：a national study[J].Am J Kidney Dis，1998，31：607-617.

[6] Noordzij M，Korevaar JC，Bos WJ，et al.Mineral metabolism and cardiovascular morbidity and mortality risk：peritoneal dialysis patients compared with haemodialysis patients[J].Nephrol Dial Transplant，2006，21：2513-2520.

[7] Ganesh SK，Stack AG，Levin NW，et al.Association of elevated serum PO（4），Ca X PO（4）product，and parathyroid hormone with cardiac mortality risk in chronic hemodialysis patients[J].J Am Soc Nephrol，2001，12：2131-2138.

[8] Wang AY，Woo J，Lam CW，et al.Is a single time point Creactive protein predictive of outcome in peritoneal dialysis patients[J]?.J Am Soc Nephrol，2003，14：1871-1879.

[9] Yutao X，Xiaojun B，Tao G，et al.Mechanical stretch-induced hypertrophy of neonatal rat ventricular myocytes is mediated by beta（1）-integrin-microtubule signaling pathways[J].Eur J Heart Fail，2006，8：16-22.

[10] Schultz Jel J，Witt SA，Glascock BJ，et al.TGF-beta1 mediates the hypertrophic cardiomyocyte growth induced by angiotensin II[J].J Clin Invest，2002，109（6）：787-796.

[11] Piacentini L，Gray M，Honbo NY，et al.Endothelin-1 stimulates cardiac fibroblast proliferation through activation of protein kinase C[J].J Mol Cell Cardiol，2000，32（4）：565-576.

[12] Winchester JF.Extracorporeal strategies for the removal of middle molecules[J].Semin Dial，2006，19：110-114.

[13] Semple D，Smith K，Bhandari S，et al.Uremic cardiomyopathy and insulin resistance：a critical role for akt [J].J Am Soc Nephrol，2011，22：207-215.

[14] Dogra G，Irish A，Chan D，et al.Insulin resistance，inflammation，and blood pressure determine vascular dysfunction in CKD[J].Am J Kidney Dis，2006，48：926-934.

[15] Foley RN，Parfrey PS，Harnett JD，et al.The prognostic importance of left ventricular geometry in uremic cardiomyopathy[J].J Am Soc Nephrol，1995，5：2024-2031.

[16] 李愛莉，柯元南，曾玉杰，等.尿毒癥維持性血液透析患者左心室構型和功能的超聲心動圖研究[J].中華心血管病雜志，2009，37（10）：913-916.

[17] Zoccali C，Benedetto FA，Tripepi G，et al.Creed Investigators：cardiac natriuretic peptides are related to left ventricular mass and function and predict mortality in dialysis patients[J].J Am Soc Nephrol，2001，12：1508-1515.

[18] Adhyapak SM，Iyengar SS.Characteristics of a subset of patients with reversible systolic dysfunction in chronic kidney disease[J].Congest Heart Fail，2011，17：120-126.

[19] Breidthardt T，McIntyre CW.Dialysis -induced myocardial stunning：the other side of the cardiorenal syndrome[J].Rev Cardiovasc Med，2011，12：13-20.

[20] Chertow GM，Levin NW，Beck GJ，et al.In-center hemodialysis six times per week versus three times per week[J].N Engl J Med，2010，363：2287-2300.

[21] Stack AG，Molony DA，Rahman NS，et al.Impact of dialysis modality on survival of new ESRD patients with congestive heart failure in the United States [J].Kidney Int，2003，64：1071-1079.

[22] Kahn MR，Fallahi A，Kim MC，et al.Coronary artery disease in a large renal transplant population： implications for management[J].Am J Transplant，2011，11：2665-2674.

[23] Semple D，Smith K，Bhandari S，et al.Uremic cardiomyopathy and insulin resistance：a critical role for akt [J].J Am Soc Nephrol，2011，22：207-215.